薛軍麗 賈 飛 趙欣愉 燕 茹 索小清 韓婷婷 郭玲玲 董 衛(wèi)※

（1.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科，山西 太原 030013；2.麥吉爾大學(xué)藥理學(xué)和治療學(xué)系，加拿大 魁北克 蒙特利爾 H3A0G4）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。本病表現(xiàn)為以雙手、腕、膝、距小腿和足關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎［1］。RA 的發(fā)病機制目前尚不明確，基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤和抑郁癥等［2］。RA 關(guān)節(jié)病變是炎性細胞浸潤及其釋放的炎性介質(zhì)所致。盡早抑制細胞因子的產(chǎn)生及其作用，能有效阻止或減緩關(guān)節(jié)滑膜及軟骨的病變。故RA 一經(jīng)確診，應(yīng)盡早使用傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療，首選甲氨蝶呤片。單一傳統(tǒng)合成DMARDs 治療未達標(biāo)時，聯(lián)合一種生物制劑DMARDs 進行治療［2］。傳統(tǒng)DMARDs 發(fā)揮作用慢，改善臨床癥狀需1～6 個月，不具備明顯的止痛和抗炎作用。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白屬于可溶性的腫瘤壞死因子（TNF）受體融合蛋白，起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好，但可能增加感染和腫瘤的風(fēng)險，偶有藥物誘導(dǎo)的狼瘡樣綜合征以及脫髓鞘病變等出現(xiàn)［1］。中醫(yī)對RA 具有一定研究，將其納入“痹證”范疇，以正虛不足、外邪侵入、痰濁瘀血為疾病起因［3］。其病機主要為肝腎虧虛、瘀血痹阻等，故治療以補益肝腎、活血通絡(luò)為主［4］。鑒于此，本研究對自擬補腎通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤片+注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療腎虛血瘀型RA 的效果進行分析，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年6 月—2021 年11 月山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科收治的86例腎虛血瘀型RA患者，將其隨機分為2 組，即對照組和治療組，各43 例。其中對照組男性8 例，女性35 例；年齡28～72 歲，平均（49.19±10.88）歲；病程最短4 個月，最長35 年，平均（7.51±3.22）年。治療組中男性10 例，女性33 例；年齡26～74歲，平均（51.02±9.05）歲；病程最短6個月，最長38 年，平均（8.18±2.16）年。2 組患者年齡均值、病程均值、腫脹及疼痛關(guān)節(jié)個數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組RA患者一般資料比較（±s）

表1 2組RA患者一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數(shù)43 43平均年齡/歲49.19±10.88 51.02±9.05平均病程/年7.51±3.22 8.18±2.16腫脹關(guān)節(jié)/個5.69±3.20 4.61±4.32疼痛關(guān)節(jié)/個8.17±3.04 9.23±2.96

1.2 入選標(biāo)準納入標(biāo)準：西醫(yī)診斷符合《風(fēng)濕免疫內(nèi)科學(xué)》［5］中RA 的診斷標(biāo)準；中醫(yī)診斷符合《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》［6］中尪痹的診斷標(biāo)準；對檢查與治療均知情同意，并能夠配合。排除標(biāo)準：存在其他類型關(guān)節(jié)病變者；伴有其他重大疾病者；合并嚴重感染者或伴腫瘤、結(jié)核者；服用影響本研究治療藥物者；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法對照組：給予甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，每片2.5 mg），口服，每次10 mg，每周1次。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白［三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司，國藥準字S20050058，每支25 mg］，皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次間隔3～4 d。

治療組：在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬補腎通絡(luò)方治療。自擬補腎通絡(luò)方：生地黃15 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸10 g，雞血藤20 g，淫羊藿10 g，鹿銜草10 g，肉蓯蓉10 g，全蝎4 g，蜈蚣4 g，露蜂房10 g，僵蠶10 g，土鱉蟲10 g，徐長卿12 g，尋骨風(fēng)12 g，甘草6 g，桂枝6 g，每日1劑，水煎取汁400 mL，早晚溫服200 mL。

2周為1個療程，連續(xù)6個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疼痛程度采用視覺模擬量表（VAS）評價，用10 cm 標(biāo)尺，0 分端代表無不適感，10 分端代表非常嚴重，評分越高表明疼痛感越強烈［7］。

1.4.2 療效采用國際通用的RA 疾病活動度（DAS28）評分評價，該28 個關(guān)節(jié)為雙側(cè)肩關(guān)節(jié)（2 個）、肘關(guān)節(jié)（2個）、腕關(guān)節(jié)（2個）、掌指關(guān)節(jié)（10個）、拇指指間關(guān)節(jié)（2 個）、近端指間關(guān)節(jié)（8 個）、膝關(guān)節(jié)（2 個）。（1）病情緩解：DAS28 評分≤2.6 分；（2）疾病低活動度：2.6分＜DAS28評分≤3.2分；（3）疾病中等活動度：3.2分＜DAS28 評分≤5.1 分；（4）疾病高活動度：DAS28 評分＞5.1 分。其計算公式：DAS28 評分=［0.56×sqrt 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（T28）+0.28×sqrt 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SW28）+0.70×In 紅細胞沉降率（ESR）］×1.08+0.16［8］。

1.4.3 血清炎性因子水平包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）、ESR、C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，各組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，各組間治療前后比較用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后VAS 評分比較2 組患者治療前的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的VAS 評分均呈逐漸下降趨勢，且治療組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組RA患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

表2 2組RA患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別對照組治療組治療12周后1.53±0.501）1.00±0.981）2）例數(shù)43 43治療前7.82±1.11 7.79±1.15治療2周后4.40±1.201）3.95±1.011）2）治療4周后3.62±1.311）2.61±1.221）2）治療8周后2.15±1.021）1.15±0.961）2）

2.2 2 組患者治療前后DAS28 評分比較2 組患者治療前的DAS28 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組患者的DAS28 評分呈逐漸下降趨勢，且治療組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組RA患者治療前后DAS28評分比較（±s，分）

表3 2組RA患者治療前后DAS28評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別對照組治療組治療12周后2.74±0.561）2.41±0.771）2）例數(shù)43 43治療前5.25±0.61 5.40±0.59治療2周后4.40±0.501）3.75±0.011）2）治療4周后3.62±0.411）2.81±0.291）2）治療8周后2.93±0.821）2.60±0.441）2）

2.3 2 組患者治療前后血清炎性因子水平比較2 組患者治療前血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組患者的血清炎性因子水平均呈逐漸下降趨勢，且治療組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組RA患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

表4 2組RA患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別對照組治療12周后8.79±2.551）30.32±5.431）35.63±4.441）23.12±5.181）7.01±3.111）4.99±1.131）2）27.77±4.831）2）30.80±4.951）2）15.00±7.051）2）5.00±3.811）2）例數(shù)43治療前20.80±5.81 58.11±8.33 45.10±5.97治療組43血清炎性因子TNF-α/（pg/mL）IL-6/（pg/mL）IL-1β/（pg/mL）ESR/（mm/h）CRP/（mg/L）TNF-α/（pg/mL）IL-6/（pg/mL）IL-1β/（pg/mL）ESR/（mm/h）CRP/（mg/L）63.15±8.11 31.67±7.99 20.79±6.01 57.99±7.98 46.00±6.11 65.36±7.36 30.13±8.32治療2周后18.99±3.211）52.83±3.281）42.13±3.871）49.00±5.881）26.35±4.111）17.13±2.551）2）51.44±1.831）2）40.75±4.861）2）45.00±7.981）2）24.95±3.831）2）治療4周后14.44±1.411）48.37±4.741）40.91±3.891）39.77±5.111）22.42±5.341）12.01±0.991）2）45.89±3.221）2）38.09±4.011）2）36.20±5.331）2）18.79±7.561）2）治療8周后11.97±1.881）39.01±5.811）38.79±4.231）30.01±3.211）10.31±6.171）10.03±0.981）2）36.71±3.841）2）35.54±4.861）2）21.43±4.231）2）7.91±3.431）2）

3 討論

RA 是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，可發(fā)生于任何年齡。RA 的發(fā)病機制目前尚不明確，其基本病理表現(xiàn)為滑膜炎，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨折及抑郁癥等［9］。隨著RA 患者病程的延長，致殘率升高。RA 不僅造成患者身體機能、生活質(zhì)量和社會參與度下降，亦給其家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。早期治療和達標(biāo)治療（Treat-to-target）是近年來RA 最重要的治療策略。RA治療的總體目標(biāo)是改善關(guān)節(jié)腫痛的癥狀、控制疾病進展、降低致殘率，改善患者的生活質(zhì)量。治療RA 的常用藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情的DMARDs、生物制劑、糖皮質(zhì)激素和植物藥［1］。但是，NSAIDs導(dǎo)致的胃腸道損傷、肝腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件尤為常見。同時對糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、糖尿病也有必要予以重視。傳統(tǒng)DMARDs 可延緩或控制病情的進展，但發(fā)揮作用慢，不具備止痛和抗炎作用。與傳統(tǒng)DMARDs 相比，生物DMARDs 起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。但這類藥有注射部位反應(yīng)或輸液反應(yīng)、可能增加感染和腫瘤的風(fēng)險。用藥前需篩查結(jié)核、活動性感染和腫瘤等。

RA 歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，疾病起因為正虛不足、外邪侵入、痰濁瘀血。其病機主要為肝腎虧虛、瘀血痹阻等，故治療以補益肝腎、活血通絡(luò)為主。在自擬補腎通絡(luò)方中，熟地黃、生地黃、當(dāng)歸補益肝腎、填精益髓，聯(lián)用補腎助陽之品（淫羊藿、肉蓯蓉），起陽中求陰、祛風(fēng)除濕的作用；加用雞血藤、徐長卿、土鱉蟲起到活血化瘀的功效；所謂治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自滅，佐以露蜂房、鹿銜草、尋骨風(fēng)、全蝎、蜈蚣、僵蠶祛風(fēng)通絡(luò)止痛；桂枝具有溫經(jīng)通絡(luò)之效；甘草酸甘養(yǎng)陰，取其緩急止痛之意。諸藥配伍，共奏補益肝腎、活血通絡(luò)之功。

在此次研究中，通過對比可以看出，治療后2 組患者關(guān)節(jié)疼痛的VAS 評分均呈逐漸下降趨勢；且治療組在甲氨蝶呤片+注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白基礎(chǔ)上加用自擬補腎通絡(luò)方治療，VAS 評分下降更快、更明顯（P＜0.05）。治療組患者的DAS28 評分明顯低于對照組（P＜0.05），甚或達到臨床緩解。在血清炎性因子水平方面，2組均有下降，且治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。這表明甲氨蝶呤片+注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合自擬補腎通絡(luò)方治療RA，在改善患者臨床癥狀、降低疾病活動度、降低實驗室炎性指標(biāo)水平、提升患者生活質(zhì)量方面效果更顯著。