李 丹, 劉 兵, 王立威, 孫丁禹, 湯雨龍

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 口腔科,遼寧 沈陽 110016

口腔鱗癌的發(fā)病率在近年來呈上升態(tài)勢,煙草、酒精、口腔衛(wèi)生狀況不良、長期接觸有害化學物質(zhì)、病毒感染等均是其發(fā)病的危險因素［1-6］?？谇击[癌早期往往無明顯癥狀,基因檢測能夠通過檢測特定的腫瘤標志基因突變,如TP53、表皮生長因子受體等,實現(xiàn)早期診斷,從而提高治療效果和存活率。不同突變的檢出可能與患者預(yù)后也存在一定相關(guān)性［7-8］。本研究旨在分析口腔鱗癌患者基因突變情況及其對預(yù)后的影響。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象與檢測方法 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2017年10月至2021年10月收治的接受手術(shù)治療的30例口腔鱗癌患者的臨床資料。所有患者均通過基因檢測公司進行下一代測序,測序panel包括437個基因?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 根據(jù)基因檢測結(jié)果將患者分入突變組(存在基因突變)和無突變組(無基因突變),并比較兩組患者的一般資料,同時記錄基因突變情況。對所有患者進行術(shù)后24個月的隨訪,統(tǒng)計患者復(fù)發(fā)情況,分析突變基因與預(yù)后的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 30例患者中,22例存在基因突變(突變組),8例無基因突變(無突變組)。無突變組中,男性6例,女性2例;平均年齡(67.87±6.39)歲;TNM分期Ⅲ期2例,Ⅳ期6例;無家族史8例。突變組中,男性18例,女性4例;平均年齡(64.33±7.98)歲;TNM分期Ⅲ期7例,Ⅳ期15例;有家族史2例,無家族史20例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 基因突變情況 22例基因突變患者共檢出94個基因的145個突變。其中,突變117個,融合3個,拷貝數(shù)變異25個。圖1為常出現(xiàn)的30個突變,其中,以TP53、TERT、ERBB2、PKHD1、PIK3CA最多。單核苷酸變異統(tǒng)計結(jié)果見圖2,其中,C>T(G>A)突變發(fā)生頻率最高。

圖2 單核苷酸變異統(tǒng)計結(jié)果

2.3 突變基因與預(yù)后相關(guān)性 隨訪期內(nèi),突變組22例患者中,復(fù)發(fā)6例,未復(fù)發(fā)16例。TP53、TERT、ERBB2突變與復(fù)發(fā)具有相關(guān)性(P<0.05)。見表1。在存在C>T(G>A)突變的13例患者中,3例(23.1%)復(fù)發(fā),其余10例(76.9%)未復(fù)發(fā)。C>T(G>A)突變不影響患者預(yù)后(χ2=0.280 1,P=0.595 4)。

表1 高頻突變基因與預(yù)后相關(guān)性/例(百分率/%)

3 討論

口腔鱗癌是一種比較罕見但會嚴重影響患者生活質(zhì)量的疾病,其治療方法主要包括手術(shù)、放療、化療等,但這些傳統(tǒng)的治療方法往往存在治療效果不理想、不良反應(yīng)大等問題。隨著分子生物學和基因組學研究的深入,基因靶向治療作為一種新的治療方式,為口腔鱗癌的治療帶來了新的希望［9］。

基因靶向治療是一種根據(jù)腫瘤細胞中特定基因或蛋白質(zhì)的異常,采用特異性藥物對其進行靶向攻擊的治療方式,具有不良反應(yīng)小、治療效果好等優(yōu)點。對患者進行靶向治療的基礎(chǔ)是尋找可能影響患者治療或預(yù)后的靶向位點［10］。本研究通過對30例患者進行基因檢測發(fā)現(xiàn),22例存在基因突變,共檢出94個基因的145個突變,其中,以TP53、TERT、ERBB2、PKHD1、PIK3CA最多。

TP53在人體中起著防止癌癥發(fā)展的關(guān)鍵作用。這個基因編碼p53蛋白,是一個抑制細胞過度增長和分裂的轉(zhuǎn)錄因子。當TP53發(fā)生突變時,其抑癌功能可能會喪失,導(dǎo)致細胞無法防止惡性轉(zhuǎn)化,從而增加癌癥風險。在口腔鱗癌中,TP53突變的發(fā)生并不罕見［11］。在口腔鱗癌中,TP53突變主要表現(xiàn)為點突變、缺失或插入,這些突變使p53蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。有研究表明,TP53突變會影響口腔鱗癌患者的預(yù)后［12］。TERT是一個關(guān)鍵酶,負責在細胞分裂過程中維持端粒的長度。有研究發(fā)現(xiàn),TERT啟動子的突變在口腔鱗癌中頻繁發(fā)生［13］。這些突變主要包括C228T和C250T兩種類型,這兩種突變會增加TERT的轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致其過度表達,從而促進口腔鱗癌的發(fā)生和發(fā)展。TERT抑制劑可以通過抑制TERT的活性阻止端粒的延長,從而抑制腫瘤的發(fā)展?；虔煼ㄒ部梢酝ㄟ^修復(fù)TERT的突變,恢復(fù)其正常功能,阻止腫瘤發(fā)展［14］。在口腔鱗癌中,ERBB2的突變可能會導(dǎo)致癌細胞的異常增殖,從而形成腫瘤,還可能誘發(fā)腫瘤侵襲性增加,使癌細胞更易擴散到身體的其他部位［15］。有研究發(fā)現(xiàn),ERBB2基因突變的患者往往預(yù)后較差,這可能是因為這種突變使得腫瘤更具侵襲性,也可能是因為其導(dǎo)致癌細胞對某些治療方法的反應(yīng)變差［16］。PKHD1的低表達或突變與口腔鱗癌患者的存活率降低、復(fù)發(fā)率提高、疾病進展加快等不良預(yù)后因素密切相關(guān)［17］。有研究報道,PIK3CA突變在口腔鱗癌中頻繁發(fā)生,這些突變主要包括E542K、E545K、H1047R三種類型,這些突變會增加PI3K的活性,導(dǎo)致其過度活化,從而促進口腔鱗癌的發(fā)生和發(fā)展［18］。本研究結(jié)果顯示,TP53、TERT、ERBB2突變與復(fù)發(fā)具有相關(guān)性(P<0.05)。

單核苷酸變異是指在基因序列中,單個核苷酸發(fā)生變異的現(xiàn)象,這種變異是人類遺傳多樣性的主要來源之一。單核苷酸變異的存在可能對基因的功能產(chǎn)生影響,從而影響個體的生理和病理狀態(tài),包括口腔鱗癌的發(fā)生和發(fā)展。在口腔鱗癌的發(fā)生中,單核苷酸變異可能發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。

綜上所述,TP53、TERT、ERBB2突變在口腔鱗癌患者中較為常見且可能影響患者復(fù)發(fā)。