王 琰，劉耀沖

（西安醫(yī)學院護理與康復學院，陜西 西安710021）

按照2022年中國國家癌癥中心的報道數(shù)據(jù)，目前胰腺癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第10位，死亡率居第6位[1]。因胰腺位置特殊，多數(shù)胰腺癌患者早期癥狀不典型，入院確診時已處于中晚期，錯過最佳手術時機，且對放化療不敏感，5年生存率較低。中藥單體是自傳統(tǒng)中藥中提取的有效成分，具有靶點多、療效確切、副作用小等優(yōu)勢。近年來，中藥單體在抗腫瘤治療中應用逐步廣泛，特別是在胰腺癌腫瘤抑制中發(fā)揮重要作用，且機制復雜。

1 胰腺癌中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學認為，胰腺癌屬于“黃疸”“癜瘕積聚”“伏梁”等范疇，病因病機復雜[2]?！鹅`樞·百病始生》記載：“卒然外中于寒，若內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六俞不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”[3]《儒門事親》曰：“蓋五積者……此皆抑郁不伸而受其邪也。”[4]其強調情志不調、肝失疏泄在積聚發(fā)病中的作用。情志不暢，肝失疏泄，氣機瘀滯，升降失調，致內生瘀血，痰瘀互結，引發(fā)癌腫。另外，《醫(yī)學入門》中提出：“五積六聚皆屬于脾，經(jīng)曰：積聚癥瘕痞滿，皆太陰濕土之氣。”[5]脾胃虛弱，中焦不運，內生痰毒，積聚結塊。耿剛認為，脾胃虛弱、肝氣郁結為胰腺癌病機關鍵[6]。情志不暢，肝郁脾虛，脾失健運，外感濕熱寒毒，損及脾胃功能；肝氣郁結，氣滯血瘀；飲食不節(jié)，脾臟運化失常，脾虛水濕內停，痰濁內生，郁而化熱；血瘀、痰濁久而毒聚，損及胰腺絡脈，引發(fā)癌腫[6]。《醫(yī)宗必讀·積聚》記載：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！盵7]其認為正氣虧損，外邪入侵，羈留不去而引發(fā)積聚。孟小莎等[8]從“陽化氣，陰成形”理論入手，認為胰腺癌主要病機為正氣虧虛，陽化氣功能不足，損及精血津液運行，陰成形致痰瘀毒內生，聚集于胰腺，久而引發(fā)惡性腫瘤。該研究提出的陽化氣不足，陰成痰瘀毒的局部微環(huán)境與免疫功能受損造成的炎性微環(huán)境相似，痰瘀毒等病理因素在陰成形作用下聚集化生癌毒。由此可見，胰腺癌的發(fā)生與肝脾胃密切相關，且受情志不調、肝失疏泄、飲食不節(jié)、脾胃虛弱、痰瘀毒邪等多種因素影響，是各類因素綜合作用的結果。

2 中藥單體概念

中藥可經(jīng)多成分、多靶點網(wǎng)絡對機體發(fā)揮整體調控作用[9]。通常情況下，中藥處方分為單味、復方，其中中藥單味是指某一種中藥，復方是幾種中藥單味組成的方劑。中藥單體是中藥的活性成分，是新藥開發(fā)的重要來源，可采用分子式表示，具有抗炎、抗菌、抗癌或提升免疫功能等多種藥用特性。近年來，中藥單體在胰腺癌治療中應用逐漸廣泛，常見中藥單體包括大黃素、大黃酸、穿心蓮內酯、雷公藤甲素、蝙蝠葛酚性堿、五味子甲素、冬凌草甲素、姜黃素、白藜蘆醇等。不同中藥單體對胰腺癌的抑制作用及機制存在差異，而深入分析這些中藥單體對胰腺癌的抑制作用及具體機制在指導胰腺癌臨床治療、改善預后中有重要意義。

3 中藥單體對胰腺癌的抑制作用及機制

3.1 大黃素 大黃素為中藥大黃的主要蒽醌類成分，藥理作用包括抗菌、抗癌、防止免疫抑制等。有學者[10]發(fā)現(xiàn)，大黃素能經(jīng)由上調胰腺癌SW1990細胞中miR-1301的表達，抑制胰腺癌細胞增殖、遷移及侵襲能力，控制腫瘤生長。張旭等[11]研究還提出，大黃素聯(lián)合吉西他濱可提升對胰腺癌細胞增殖、侵襲能力的抑制作用，作用機制可能與調控多耐藥基因-1（MDR-1）、miR-1271表達有關。王文龍等[12]研究也認為，大黃素可經(jīng)下調MDR-1表達，改善胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥性，增強腫瘤抑制作用。薛麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對胰腺癌細胞的抑制作用機制可能與其對抑癌基因去甲基化有關。血管生成是胰腺癌發(fā)生的早期事件，同時也是引發(fā)腫瘤侵襲、遷移的關鍵。陳敏遠等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能經(jīng)由調控血管生成素（Ang）-1、Ang-2、上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2（Tie-2）及血管內皮生長因子（VEGF）表達，發(fā)揮抑制胰腺癌血管新生的作用。

3.2 大黃酸 大黃酸為中藥大黃另一種蒽醌類成分，具有抗菌、抗炎及抗腫瘤活性，能參與調節(jié)腫瘤細胞增殖、凋亡、血管生成等多種生物學過程，影響腫瘤發(fā)展進程，但目前在胰腺癌腫瘤中研究較少。胡立娟等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸能對胰腺癌細胞增殖、遷移能力進行抑制，作用機制可能與抑制細胞缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達密切相關，且抑制作用具有劑量及時間依賴性。夏吉鵬[16]研究中也提出，大黃酸可抑制人胰腺癌MIA PaCa-2細胞增殖，作用機制可能與調控HIF-1α、VEGF蛋白表達有關。相關試驗[17]還發(fā)現(xiàn)，大黃酸聯(lián)合表皮生長因子抑制劑治療胰腺癌，可促進腫瘤細胞凋亡，作用機制與上調E-cadherin表達有關。

3.3 穿心蓮內酯 穿心蓮內酯是中藥穿心蓮的二萜內酯類單體化合物，藥理作用包括清熱解毒、抗炎、調控免疫、抗腫瘤等。BAO G Q等[18]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯可促進胰腺癌細胞凋亡，提升吉西他濱在胰腺癌中的抗腫瘤活性，抑制腫瘤進展，其作用機制可能與調控轉錄激活子3（STAT3）、蛋白激酶B（Akt）蛋白表達有關。徐超等[19]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯能對胰腺癌SW1990細胞的增殖、遷移及侵襲能力進行抑制，作用機制可能與上調miR-1296-5P表達，以調控細胞上皮間質轉化有關。另外，張鈴枝等[20]研究還發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯能提升胰腺癌細胞對順鉑的敏感性，利于降低細胞增殖、遷移及侵襲能力，促進細胞凋亡，作用機制可能與抑制轉化生長因子-β2（TGF-β2）/SMAD2/3信號通路有關。但該研究僅選取一種作用濃度的穿心蓮內酯，而體外細胞實驗中藥物作用濃度與一定范圍內藥物抗腫瘤作用強弱密切相關。

3.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素為中藥雷公藤有效成分之一，抗腫瘤作用顯著，抗腫瘤譜較廣，對胰腺癌細胞具有良好的抑制作用。FENG J J等[21]提出，雷公藤甲素能對胰腺癌細胞增殖進行抑制，作用機制可能與調控瘤組織Hedgehog信號通路有關。林文杰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可誘導胰腺癌細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長率，作用機制可能與抑制14-3-3γ蛋白表達有關。DAI H S等[23]實驗發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可增強胰腺癌細胞對腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的敏感性，從而抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，作用機制考慮與調控Pumilio RNA結合家族成員1（PUM1）有關。NOEL P等[24]研究還提出，雷公藤甲素作為超級增強子相互作用劑，可能經(jīng)由超級增強子破壞來引發(fā)其抗腫瘤活性，從而重新編程胰腺癌中細胞串擾及信號，這能為胰腺癌患者提供有效治療選擇的手段。但是，雷公藤甲素水溶性差，具有較嚴重肝毒性，阻礙其臨床應用。SUI B L等[25]研究中提出應用雷公藤甲素納米凝膠，認為其可在細胞內釋放，最終殺死癌細胞，但相關研究仍不多，且作用機制不明確，今后仍需進一步深入分析。

3.5 蝙蝠葛酚性堿 蝙蝠葛酚性堿是自蝙蝠葛根莖中提取的多種脂溶性生物堿的混合物，屬于天然生物堿，藥理作用包括清熱解毒、抗感染、鎮(zhèn)痛消炎、抗腫瘤等，毒副作用小。劉思瑩等[26]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛酚性堿可抑制胰腺癌細胞株Bx－PC-3裸鼠移植瘤生長，作用機制考慮與調控Hedgehog信號通路有關。武傳秀等[27]研究也提出，蝙蝠葛酚性堿可經(jīng)由調控Hedgehog信號通路，抑制人胰腺癌BxPC-3細胞增殖，促使癌細胞生長緩慢。蝙蝠葛堿為蝙蝠葛酚性堿組成部分之一。JIANG L等[28]實驗發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可經(jīng)由調節(jié)miRNA抑制人胰腺癌細胞增殖，認為其可能是治療胰腺癌的潛在抗癌劑。劉萍等[29]研究還認為，蝙蝠葛堿抑制胰腺癌BxPC-3細胞增殖及遷移的機制，可能與抑制細胞外信號調節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路有關。張珦等[30]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿能抑制人胰腺癌SW1900細胞系增殖活性，誘導細胞凋亡，且效果呈劑量依賴性，作用機制考慮與調控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路有關，而PI3K/Akt通路的激活可促進腫瘤細胞生長、增殖及代謝。ZHANG Y B等[31]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可抑制胰腺癌細胞生長，誘導細胞凋亡及細胞周期阻滯，且對脾臟指數(shù)無明顯伴隨影響，作用機制可能與抑制Hedgehog信號通路有關。

3.6 五味子甲素 五味子甲素為中藥五味子有效成分之一，屬于木脂素類化合物，具有抗腫瘤作用。沈伊依等[32]研究發(fā)現(xiàn)，五味子甲素可抑制胰腺癌細胞增殖、遷移及侵襲能力，效果呈時間及濃度依賴性，機制可能與靶向抑制表皮生長因子受體（EGFR）/Src激酶（SRC）信號通路有關。曾智銳等[33]研究提出，五味子甲素可抑制人胰腺癌細胞株As Pc-1增殖，誘導細胞凋亡，作用機制可能與調控β-catenin、B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bax蛋白有關。聶佳佳[34]研究中還發(fā)現(xiàn)，五味子甲素可經(jīng)靶向抑制β-catenin通路，發(fā)揮抑制胰腺癌細胞增殖的作用。

3.7 冬凌草甲素 冬凌草屬于唇形科香茶菜屬植物，冬凌草甲素為其主要有效成分之一，具有清熱解毒、抗腫瘤等功效。李舒荃等[35]研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能經(jīng)由對人胰腺癌細胞炎癥蛋白白細胞介素（IL）-1表達進行抑制，控制胰腺癌細胞BxPC-3、PANC-1生長，認為其可作為胰腺癌輔助治療新途徑。劉殿雷等[36]研究還提出，冬凌草甲素可誘導胰腺癌細胞凋亡，作用機制考慮與調控內質網(wǎng)應激相關因子葡萄糖調節(jié)蛋白78（GRP78）、環(huán)磷酸腺苷反應元件結合轉錄因子同源蛋白（CHOP）、裂解的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶-12（cleaved Caspase-12）蛋白表達有關。LIU D L等[37]研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素可提升吉西他濱對胰腺癌的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長，作用機制可能與調控Bax和Smac依賴性線粒體信號通路有關。ZHAO X等[38]實驗還發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素可通過激活c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）、抑制PI3K信號傳導，誘導胰腺癌自噬介導的細胞死亡。

3.8 姜黃素 姜黃素為芭蕉目姜科姜黃的有效成分之一，可通經(jīng)止痛，行氣破瘀。姜黃素為天然存在的脂肪酸合成酶抑制劑，能對多種癌細胞增殖進行抑制，且可促進癌細胞凋亡，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程。彭夢媛等[39]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉胰腺癌SW1990細胞對吉西他濱的耐藥性，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長，作用機制可能與調控PI3K/Akt信號通路有關。LI W等[40]研究提出，姜黃素可抑制胰腺癌細胞侵襲能力及上皮間質轉化，作用機制可能與阻斷IL-6/ERK/核轉錄因子-κB（NF-κB）軸有關。LIU P等[41]研究還認為，姜黃素可提升多西他賽或吉西他濱對胰腺癌細胞的抑制作用，促進細胞凋亡，作用機制可能與調控多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/Caspase-3信號通路有關。

3.9 白藜蘆醇 白藜蘆醇為中藥干虎杖根有效生物活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)、抗腫瘤等多種生物活性，可抑制多種腫瘤生長。研究[42]顯示，白藜蘆醇可抑制胰腺癌腫瘤生長，抑制作用是通過減緩其從低度病變向高度病變的進展而實現(xiàn)的，作用機制可能與阻斷NF-κB信號通路有關。還有學者[43]提出，白藜蘆醇可抑制胰腺癌細胞增殖、擴散，作用機制與抑制缺氧誘導因子HIF-α表達并下調其在腫瘤細胞內活性有關。研究[44]也提出，白藜蘆醇可抑制胰腺星狀細胞活性，促進胰腺癌細胞凋亡，其機制考慮與調節(jié)Hippo信號通路有關。另外，白藜蘆醇還是一種化療增敏劑，在胰腺癌放化療中發(fā)揮良好增敏作用。研究[45]顯示，白藜蘆醇能提升胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性，作用機制與抑制固醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBP1）表達有關。白藜蘆醇還是一種表觀遺傳修飾劑，能經(jīng)由調控基因表達作用于癌癥治療。研究[46]顯示，白藜蘆醇可經(jīng)由調控miRNA表達，發(fā)揮對胰腺癌細胞增殖、侵襲及遷移的抑制作用。

3.10 其他中藥單體 除上述中藥單體外，其他如苦參素、青藤堿、黃芪多糖苷、川陳皮素、和厚樸酚、淫羊藿苷、高良姜素、人參皂苷Rg3、樺木酸等中藥單體也有相關報道。蔣潔等[47]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可抑制胰腺癌細胞增殖、侵襲能力，作用機制與調控sHH信號通路有關。而青藤堿可經(jīng)調控NF-κB信號通路抑制胰腺癌細胞侵襲、遷移[48]。WU J等[49]還發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖苷可抑制胰腺癌細胞遷移、轉移，作用機制可能與下調基質金屬蛋白酶（MMPs）-9表達有關。川陳皮素抑制胰腺癌細胞增殖的機制與調節(jié)長鏈非編碼RNA LSINCT5有關，能阻滯細胞周期自G1向S期的轉化[50]。和厚樸酚能對胰腺癌KPC小鼠腫瘤生長及細胞侵襲、遷移進行抑制，機制可能與調控SMAD2/3通路有關[51]。淫羊藿苷可經(jīng)上調miR-9表達，發(fā)揮對胰腺癌細胞增殖的抑制作用，對細胞凋亡的促進作用[52]。高良姜素可促進胰腺癌PCNA-1細胞凋亡及自噬，對移植瘤生長進行抑制，作用機制與活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）有關[53]。人參皂苷Rg3還能對胰腺癌SW1990細胞體外血管生成擬態(tài)的形成進行抑制，機制可能與下調血管內皮鈣黏蛋白（VE-Cadherin）、酪氨酸蛋白激酶受體A2（EphA2）表達有關[54]。樺木酸可提升胰腺癌細胞對吉非替尼的敏感性，抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡，作用機制可能與抑制STAT3蛋白表達有關[55]。

4 小結與展望

綜上所述，中藥單體具有作用靶點清晰、作用機制可循等特點，能通過抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞侵襲轉移、促進細胞凋亡及細胞周期暫停、增強癌細胞對放化療敏感性等途徑來實現(xiàn)對胰腺癌的抑制作用，其作用機制復雜，包括干擾胰腺癌細胞及干細胞中多個異常信號通路、靶基因等。目前研究中尚存在的問題：（1）中藥單體對胰腺癌的抑制作用可能并非作用于單一的靶點、通路，尚缺乏全面、系統(tǒng)的研究；（2）多在細胞或動物實驗中研究，未在體內及臨床應用中進行廣泛驗證；（3）中藥單體研究不可等同于原中藥研究，其雙向調節(jié)作用、毒副作用可能出現(xiàn)變化，應引起重視；（4）分析中藥單體對胰腺癌的抑制作用時，缺乏與中藥的四性五味、歸經(jīng)、升降沉浮等特性的結合，未形成全面系統(tǒng)的中西醫(yī)結合體系。

因此，筆者認為，未來需規(guī)范并推廣中藥單體在胰腺癌治療中的應用，系統(tǒng)挖掘其作用機制，并積極開展臨床研究如多中心隨機對照試驗，重視中藥單體雙向調節(jié)作用、毒副反應及與中藥特性的結合，為中藥單體治療胰腺癌奠定良好基礎。