杜蕊，邢敏艷

（西安市第一醫(yī)院，西安 710000）

糖尿病主要是由于機(jī)體胰島素代謝功能異常，從而導(dǎo)致全身系統(tǒng)出現(xiàn)器質(zhì)性病變或功能性改變，主要涉及機(jī)體神經(jīng)、微循環(huán)以及血管等。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是機(jī)體在高糖環(huán)境下出現(xiàn)的血管微循環(huán)障礙的重要并發(fā)癥之一，目前關(guān)于DR 的具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明，一般認(rèn)為其發(fā)病原因主要為毛細(xì)血管改變、糖脂代謝紊亂以及血液瘀滯，引發(fā)視網(wǎng)膜循環(huán)障礙[1]。在眼動(dòng)脈中，視網(wǎng)膜動(dòng)脈是視網(wǎng)膜重要的終末血管，視網(wǎng)膜動(dòng)脈循環(huán)障礙將導(dǎo)致血液出現(xiàn)低流速、高阻力現(xiàn)象，從而激活視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等途徑，加重微循環(huán)病變而損害視力[2]。DR 的疾病進(jìn)展過程主要包括血管瘤形成、黃斑水腫、新生血管直至后期累及視網(wǎng)膜，最終引發(fā)患者失明，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，因此對(duì)DR 的早期治療及時(shí)阻斷疾病進(jìn)程尤為重要[3]。羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，在遏制病情進(jìn)展上具有一定效果，但并不理想，且不良反應(yīng)較大，不適合長(zhǎng)期治療。中醫(yī)中糖尿病屬于“消渴病”，將DR 定義為“消渴目病”，認(rèn)為其主要病機(jī)為因虛致病、精血虧虛，患者以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，多為“血熱瘀阻證”[4-5]。為了進(jìn)一步提高糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療療效，本研究探討分析涼血化瘀方佐治糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床療效及相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年3 月—2020 年3 月西安市第一醫(yī)院收治的DR 患者89 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組45 例、對(duì)照組44 例。經(jīng)比較，兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表1。研究經(jīng)西安市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（HN-LL-YWST-201910）。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups例

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）參照《眼科學(xué)》[6]中糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)熒光血管造影、眼底檢查等確診為DR。2）均為單眼病變患者。3）DR 分期Ⅰ～Ⅲ期。4）年齡45～75 歲。5）根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中血熱瘀阻證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，主癥：目睛干澀、視物昏花、面色晦暗、五心煩熱、口干咽燥；次癥：舌體胖大、舌質(zhì)暗紅少津、或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈細(xì)數(shù)，或脈澀。6）患者自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重肝、腎功能異常。2）哺乳期或妊娠期女性。3）合并嚴(yán)重白內(nèi)障、葡萄膜炎、新生血管性青光眼等其他眼部疾病。4）治療依從性差的患者。

1.3 研究方法 兩組患者均接受基礎(chǔ)性治療，包括給予患者糖尿病健康教育、糖尿病飲食以及降血糖藥物控制血糖。對(duì)照組患者給予羥苯磺酸鈣膠囊（江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司，H20203548）口服，500 mg/次，每日2 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予涼血化瘀湯治療，組方：夏枯草30 g，天花粉15 g，赤芍12 g，玄參12 g，丹參10 g，天冬10 g，麥冬10 g，牡丹皮10 g，生地黃10 g，川芎10 g，三七粉3 g（沖服）。水煎服，每日1 劑分早晚服用。兩組患者均以治療3 個(gè)月為1 個(gè)療程，兩組均完成1 個(gè)療程的治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 糖脂代謝指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前后采用日立7600 生化儀對(duì)患者血糖指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）]、血脂指標(biāo)[高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）]進(jìn)行檢測(cè)；糖化血紅蛋白（HbA1c）以全自動(dòng)高效液相法測(cè)定。

1.4.2 視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)患者視網(wǎng)膜中央靜脈回流速度（CRV）、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的舒張末期流速（EDV） 以及視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的收縮期峰值流速（PSV），并計(jì)算平均血流速度（Vm）、血流阻力指數(shù)（RI）以及搏動(dòng)指數(shù)（PI）。

1.4.3 眼部相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前后通過光學(xué)相干斷層成像（OCT）、眼底血管熒光造影等檢查并記錄患者眼部相關(guān)指標(biāo)，包括視野恢復(fù)值、黃斑厚度、出血斑面積、血管瘤體積。

1.4.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)及血清炎癥反應(yīng)因子水平檢測(cè) 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，離心后分離血清，將其置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清趨化素（Chemerin）、單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1（MCP-1）水平；采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸法測(cè)定血清丙二醛（MDA）水平。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014）》中相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，顯效：患者治療后視力進(jìn)步≥4 行，或視力≥1．0，血管瘤體積、黃斑厚度、視野灰度值、出血斑面積等均較治療前有明顯改善，血管直徑擴(kuò)張10%以上；有效：患者治療后視力進(jìn)步≥2 行，血管瘤體積、黃斑厚度、視野灰度值、出血斑面積等均較治療前有所好轉(zhuǎn)，血管直徑擴(kuò)張5%以上；無(wú)效：患者視力下降或未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)患者。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22．0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者顯效27 例（60．00%）、有效15 例（33．33%）、無(wú)效3 例（6．67%），治療總有效率為93．33%；治療后對(duì)照組患者顯效21 例（47．73%）、有效13 例（29．54%）、無(wú)效10 例（22．73%），治療總有效率為77．27%。觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups例（%）

2.2 糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前后兩組FPG、2 h PG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

組別例數(shù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L）對(duì)照組44治療前6．63±1．027．76±1．196．29±0．971．71±0．522．59±0．334．16±0．81治療后6．59療前6．74±0．987．85±1．266．38±1．021．68±0．492．62±0．354．24±0．76觀察組45治±0．848．18±1．236．35±1．041．64±0．432．68±0．294．25±0．75治療后6．69±0．968．25±1．376．44±0．981．59±0．462．63±0．324．31±0．82

2.3 視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后兩組患者EDV、PSV 及Vm 較治療前升高（P＜0．05），治療后兩組患者CRV、RI 及PI 較治療前降低（P＜0．05），且治療后觀察組患者EDV、PSV 及Vm 高于對(duì)照組（P＜0．05），CRV、RI 及PI 低于對(duì)照組（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，#P＜0．05。

組別例數(shù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)CRV（cm/s）EDV（cm/s）PSV（cm/s）Vm（cm/s）RIPI對(duì)照組44治療前8．37±0．913．28±0．417．26±1．195．33±0．391．80±0．410．74±0．16治療后7．03±0．95*3．79±0．45*9．64±1．16*6．01±0．78*1．47±0．25*0．61±0．09觀察組45治療前8．24±0．973．20±0．357．18±1．235．27±0．411．78±0．350．78±0．17治療后6．17±0．83*#4．37±0．60*#11．97±1．05*#7．85±0．97*#1．21±0．19*#0．51±0．11*#

2.4 眼部相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者眼部相關(guān)指標(biāo)（視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），治療后兩組患者視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積均較治療前降低（P＜0．05），且治療后觀察組患者視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積低于對(duì)照組（P＜0．05）。見表5。

表5 治療前后兩組患者眼部相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表5 治療前后兩組患者眼部相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，#P＜0．05。

血管瘤體積（μm3）對(duì)照組 44 治療前4．31±0．54 380．74±13．41 2．85±0．63 18．79±3．47治療后2．18±0．36* 330．55±10．25* 1．96±0．27* 14．37±1．92*觀察組 45 治療前4．39±0．27 375．38±12．84 2．96±0．54 19．02±3．13治療后1．46±0．16*# 289．56± 9．40*# 1．15±0．25*# 11．29±1．43*#組別 例數(shù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)視野灰度值黃斑厚度（μm）出血斑面積（mm2）

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)及血清炎癥反應(yīng)因子水平比較 治療后兩組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均較治療前降低（P＜0．05），SOD 較治療前升高（P＜0．05），且治療后觀察組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 低于對(duì)照組（P＜0．05），血清SOD高于對(duì)照組（P＜0．05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)及血清炎癥反應(yīng)因子水平比較（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表6 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)及血清炎癥反應(yīng)因子水平比較（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，#P＜0．05。

MDA（nmol/mL）對(duì)照組 44 治療前 45．28±16．47 4．01±0．94 68．42±18．39 15．94±3．10治療后 27．52± 6．44* 2．15±0．45* 82．74±13．40* 12．84±3．21*觀察組 45 治療前 43．46±15．20 4．18±0．79 70．23±17．48 15．32±2．38治療后 20．37±5．83*# 1．54±0．37*# 90．55±11．34*# 10．28±2．16*#組別 例數(shù)時(shí)間節(jié)點(diǎn)Chemerin（μg/L）MCP-1（μg/L）SOD（U/mL）

3 討論

DR 是糖尿病患者的一個(gè)主要并發(fā)癥，DR 的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度與患者發(fā)病年齡以及糖尿病病程有密切相關(guān)性[9]。相關(guān)調(diào)查研究顯示[10]，對(duì)于糖尿病病程在10 年以上的患者，約有50%可并發(fā)視網(wǎng)膜病變，而關(guān)于DR 的發(fā)病機(jī)制及其病因目前尚未完全闡明。大部分學(xué)者認(rèn)為[11-12]，DR 是由于糖尿病患者機(jī)體內(nèi)高糖環(huán)境引發(fā)的局部微循環(huán)病變，從而使局部視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)受到損傷，出現(xiàn)腫脹、變性，進(jìn)一步影響局部血液供應(yīng)以及微循環(huán)組織液的回流，引發(fā)局部出血、視力損傷以及視網(wǎng)膜黃斑水腫等，最終可導(dǎo)致患者失明。根據(jù)患者眼底的表現(xiàn)，可將DR 患者分為6 期，其中Ⅰ～Ⅲ期成為非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR），Ⅳ～Ⅵ期成為增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR），對(duì)于NPDR 患者目前主要采取內(nèi)科保守治療，其治療原則包括控制血糖、血脂、血壓，并緩解患者局部癥狀，以提高患者生活質(zhì)量；而對(duì)于PDR 患者則大部分需要進(jìn)行激光手術(shù)治療[13-14]。在保守治療中，臨床上常用羥苯磺酸鈣膠囊以改善患者局部微循環(huán)[15]。

中醫(yī)認(rèn)為[16]，糖尿病主要病機(jī)為陰虛燥熱，其中陰虛為本，燥熱為標(biāo)。陰虛燥熱，煎熬津液，熱邪壅于血分，搏血為瘀。而糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)诙嗄晏悄虿〉幕A(chǔ)上形成眼底病變，陰虛燥熱日久而致“瘀熱”阻于目絡(luò)，治療應(yīng)滋陰潤(rùn)燥，涼血散瘀。本研究選用涼血化瘀方治療，該方劑系龐萬(wàn)敏所創(chuàng)，主要應(yīng)用于瘀熱性眼底出血病證，該方由犀角地黃湯化裁而成，方中生地黃、牡丹皮、赤芍均為清熱涼血之藥，生地黃涼血散血，牡丹皮破血除瘀；夏枯草清熱散結(jié)，與赤芍、牡丹皮配合使用增強(qiáng)散瘀作用；此外，加入川芎、丹參以增強(qiáng)活血散瘀之功效，使藥物涼血散血的同時(shí)無(wú)留瘀之弊；加之三七止血散瘀，止血而不留瘀；再加入天花粉、天冬、麥冬、玄參以增強(qiáng)滋陰潤(rùn)燥之功效[17]。全方合用，共奏滋陰潤(rùn)燥、涼血散瘀之功。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，同時(shí)觀察組患者眼部相關(guān)指標(biāo)（視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積）顯著優(yōu)于對(duì)照組。與學(xué)者相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相似[18]，提示涼血化瘀方佐治糖尿病視網(wǎng)膜病變可有效提高患者臨床療效，緩解眼部相關(guān)癥狀，從而有效阻斷疾病進(jìn)程，改善患者治療預(yù)后。西醫(yī)認(rèn)為[19]，局部微循環(huán)障礙所引起的組織缺血，導(dǎo)致視網(wǎng)膜中有效灌流血液減少，以及發(fā)生微血栓等，所引起的局部缺血缺氧是糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要機(jī)制。而本研究結(jié)果顯示，觀察組患者視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。表明涼血化瘀方佐治糖尿病視網(wǎng)膜病變可有效促進(jìn)患者視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)的改善，增強(qiáng)血液循環(huán)灌注。此外，SOD 是體內(nèi)氧自由基清除主要活性酶之一，SOD 可有效清除氧自由基而減少細(xì)胞損傷[20]；而MDA 是翻譯機(jī)體脂質(zhì)氧化損傷的一項(xiàng)敏感性的指標(biāo)[21]；MCP-1 作為炎性趨化因子，在促進(jìn)炎性因子合成中發(fā)揮著重要作用，能夠通過趨化和激活單核/巨噬細(xì)胞遷移至病變區(qū)域而參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)過程[22]；Chemerin 是近期發(fā)現(xiàn)的一種具有趨化功能的脂肪因子，可參與炎性反應(yīng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)過程，從而參與機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)[23]。研究顯示，治療后兩組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均較治療前降低，SOD 較治療前升高，且治療后觀察組患者血清Chemerin、MCP-1以及MDA 低于對(duì)照組，血清SOD 高于對(duì)照組。

分析相關(guān)機(jī)制可能是其主要藥物成分夏枯草醇提物能促進(jìn)胰島素分泌及增加組織對(duì)糖轉(zhuǎn)化利用率，另外夏枯草含有的熊果酸、2α-羥基熊果酸、樺木酸等具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性[24]；天花粉中的天花粉蛋白、天花粉多糖、天花粉凝集素葫蘆素B 及氨基酸等不僅具有降糖活性，還可通過抗氧化作用改善氧化應(yīng)激對(duì)視網(wǎng)膜的損害[25]；赤芍中的芍藥苷、黃芩苷、鞣花酸、β-谷甾醇等能通過降低外周血中的炎癥因子，抑制視網(wǎng)膜中的晚期糖基化終產(chǎn)物受體蛋白及細(xì)胞間黏附分子-1 表達(dá)，繼而減輕糖尿病視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)的損害，減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程；玄參含有的玄參多糖可通過調(diào)控肝胰島素信號(hào)通路而改善糖脂代謝[26]；丹參含有丹參酮、丹參酮ⅡA、隔壁紅素B 等活性成分，能抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變中的炎癥反應(yīng)，減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，改善微循環(huán)，防止視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的漏出和閉塞，從而保護(hù)視網(wǎng)膜功能；三七粉能疏通血管，改善高血壓病及其誘發(fā)的血液黏稠狀態(tài)[27]等。上述研究提示涼血化瘀方對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的治療可能與減輕視網(wǎng)膜組織氧化應(yīng)激損傷及炎性反應(yīng)損傷有關(guān)。

綜上所述，涼血化瘀方佐治糖尿病視網(wǎng)膜病變可有效提高患者臨床療效，促進(jìn)患者眼部癥狀的改善，其機(jī)制可能與改善局部微循環(huán)，以及減輕視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激、炎性損傷有關(guān)，值得臨床推廣。