戴金穎，王旭，劉震鋼，王昊，王順意，張軍

（1.唐山市中醫(yī)醫(yī)院，唐山 063000；2.唐山市第二醫(yī)院，唐山 063000）

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）是尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其附近軟組織而誘發(fā)的一種急性發(fā)作關(guān)節(jié)疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)劇烈疼痛、紅腫等[1]。目前AGA 尚無特效藥物，臨床主要通過控制嘌呤飲食攝入、促進(jìn)尿酸排泄、服用非甾體類抗炎藥物及抑制尿酸生成藥物等改善癥狀。AGA 屬于中醫(yī)“痹證”“風(fēng)濕歷節(jié)”范疇，病因病機(jī)復(fù)雜，多因過食肥甘厚膩之品，機(jī)體郁熱，臟腑氣機(jī)功能紊亂致濁毒蘊結(jié)，外邪入侵阻塞經(jīng)脈，濁毒攻于關(guān)節(jié)時，則出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫疼痛，治則化濁解毒[2]?；瘽峤舛痉绞墙Y(jié)合李佃貴國醫(yī)大師的濁毒理論而擬定，方由土茯苓、忍冬藤、雞血藤、徐長卿、萆薢、威靈仙、虎杖、腫節(jié)風(fēng)、黃柏、蒼術(shù)、山慈菇、當(dāng)歸、甘草等構(gòu)成，能解毒化濁通絡(luò)，消腫止痛。有研究提出，化濁解毒方治療高尿酸血癥效果顯著，能有效降低血尿酸水平[3]。但AGA發(fā)病除與尿酸水平直接相關(guān)外，還涉及炎癥、骨破壞等多個病理生理過程[4-5]?；诖耍狙芯恐荚谕ㄟ^上述病理生理過程探討化濁解毒方聯(lián)合西藥治療濁毒內(nèi)蘊型AGA 的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年12 月—2022 年12 月唐山市中醫(yī)醫(yī)院濁毒內(nèi)蘊型AGA 患者118 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分觀察組和對照組，各59 例。觀察組男48 例，女11 例，年齡38～59 歲，平均（47.96±4.22）歲；身體質(zhì)量指數(shù)20～30 kg/m2，平均（24.96±1.96）kg/m2；發(fā)作時間6 h～4 d，平均（1.95±0.86）d；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級26 例，Ⅱ級20 例，Ⅲ級13 例。對照組男50 例，女9 例，年齡36～59 歲，平均（48.05±4.13）歲；身體質(zhì)量指數(shù)20～30 kg/m2，平均（25.03±2.03）kg/m2；發(fā)作時間5 h～4 d，平均（1.93±0.88）d；關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級29 例，Ⅱ級18 例，Ⅲ級12 例。兩組性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)作時間、關(guān)節(jié)功能分級基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.1.1 納入和診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中醫(yī)《痛風(fēng)和高尿酸血癥病證結(jié)合診療指南》[6]濁毒內(nèi)蘊型AGA，主癥：1）至少一個關(guān)節(jié)出現(xiàn)痛、紅、腫、熱。2）關(guān)節(jié)不利。3）大便干結(jié)。次癥：1）小便短黃。2）舌紅苔黃，或黃膩，脈弦滑數(shù)。以上主癥3 項結(jié)合舌脈，或主癥兩項（第1 項必備）加次癥兩項可確診；西醫(yī)《痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南（2019 年）》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 周歲；關(guān)節(jié)功能分級Ⅰ～Ⅲ級。本研究經(jīng)唐山市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（20S215），患者知情研究內(nèi)容，簽署同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、假性痛風(fēng)等其他疾病誘發(fā)的繼發(fā)性痛風(fēng)；哺乳及妊娠期女性；過敏體質(zhì)；肝腎心功能嚴(yán)重缺陷者；糖尿?。痪窦膊?；營養(yǎng)代謝性疾病。

1.2 方法 對照組給予雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊（愛爾蘭Temmler Ireland Ltd．，國藥準(zhǔn)字HJ20170098，規(guī)格75 mg）餐后口服75 mg/次，每日1 次，碳酸氫鈉片（陜西孫思邈高新制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H61021886，規(guī)格0．5 g）口服每次1 g，每日3 次。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用化濁解毒方治療，化濁解毒方為：土茯苓30 g，忍冬藤30 g，雞血藤30 g，徐長卿30 g，萆薢20 g，威靈仙15 g，虎杖15 g，腫節(jié)風(fēng)15 g，黃柏10 g，蒼術(shù)10 g，山慈菇10 g，當(dāng)歸10 g，甘草10 g，每日1 劑，加水400 mL煎至約150 mL，早晚服用。兩組均連續(xù)治療1 周觀察治療效果。

1.3 療效評估 參照骨痹的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定——中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001．1-94）[8]評價濁毒內(nèi)蘊型AGA 中醫(yī)證候積分，關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)皮溫升高、關(guān)節(jié)不利、大便干結(jié)按照無、輕、中、重依次計分0、2、4、6 分。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)皮溫升高、關(guān)節(jié)不利、大便干結(jié)等中醫(yī)證候基本或完全消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：中醫(yī)證候顯著改善，療效指數(shù)70%～89%；有效：中醫(yī)證候有改善，療效指數(shù)30%～69%；無效：中醫(yī)證候無改善，甚至加重，療效指數(shù)＜30%。總有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 檢測方法 118 例濁毒內(nèi)蘊型AGA 患者治療前后均采用非抗凝真空管采集晨空腹肘靜脈血4 mL，離心15 min（3 500 r/min，離心半徑8 cm），采集上層血清，尿酸酶法測血尿酸（購于武漢艾迪抗生物科技有限公司），酶聯(lián)免疫法試劑盒測白細(xì)胞介素-1β（IL-1β，購于北京北方生物技術(shù)研究所有限公司）、酶聯(lián)免疫法試劑盒測半胱氨酸酶-1（Caspase-1，購于上海圻明生物科技有限公司）、酶聯(lián)免疫法試劑盒測NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3（NLRP3，購于上海圻明生物科技有限公司）、酶聯(lián)免疫法試劑盒測缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α，購于武漢艾迪抗生物科技有限公司）、酶聯(lián)免疫法試劑盒測抵抗素（RETN，購于上海圻明生物科技有限公司）、酶聯(lián)免疫法試劑盒測瘦素（LEP）水平（購于上海圻明生物科技有限公司），IL-1β、Caspase-1、NLRP3、HIF-1α、RETN、LEP 水平均檢測3 次，取平均值。操作均由相同資深檢驗科技師規(guī)范完成。

1.5 觀察指標(biāo) 1）對比兩組療效。2）對比兩組治療前后中醫(yī)證候積分、血尿酸水平。3）對比兩組治療前后炎癥指標(biāo)（IL-1β、Caspase-1、NLRP3）。4）對比兩組治療前后骨破壞指標(biāo)（HIF-1α、RETN、LEP）。5）統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采取SPSS25．0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗計量資料是否服從正態(tài)分布，服從正態(tài)分布采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表述，Bartlett 法檢驗方差齊性，組間比較采取獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采取配對t 檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）描述，組間比較采取χ2檢驗。P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0．01 為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率 觀察組總有效率98．31%高于對照組86．44%（P＜0．05）。見表1。

表1 兩組療效比較Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups例（%）

2.2 中醫(yī)證候積分、血尿酸水平 治療前兩組關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)皮溫升高、關(guān)節(jié)不利、大便干結(jié)積分及血尿酸水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；治療后關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)皮溫升高、關(guān)節(jié)不利、大便干結(jié)積分及血尿酸水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P＜0．01）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分、血尿酸水平對比（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and blood uric acid level between the two groups（±s）

表2 兩組中醫(yī)證候積分、血尿酸水平對比（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and blood uric acid level between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，*P＜0.01。

組別例數(shù) 時間節(jié)點 關(guān)節(jié)腫痛（分） 關(guān)節(jié)腫脹（分）對照組59治療前4.05±0.794.12±0.70血尿酸（μmol/L）580.28±51.48治療后2.58±0.52*2.88±0.41*2.36±0.40*3.85±0.38*2.88±0.29*321.59±50.67*觀察組59治療前4.12±0.854.10±0.663.96±0.524.73±0.354.51±0.32576.39±49.86治療后2.24±0.48*2.32±0.52*2.03±0.35*3.22±0.43*2.44±0.33*291.36±47.44*關(guān)節(jié)皮溫升高（分）3.88±0.49關(guān)節(jié)不利（分）4.80±0.41大便干結(jié)（分）4.54±0.40

2.3 炎癥指標(biāo)水平 治療前兩組血清IL-1β、Caspase-1、NLRP3 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；治療后血清IL-1β、Caspase-1、NLRP3 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P＜0．01）。見表3。

表3 對比兩組炎癥指標(biāo)（±s）Tab.3 Comparison of inflammation indicators between the two groups（±s）

表3 對比兩組炎癥指標(biāo)（±s）Tab.3 Comparison of inflammation indicators between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，*P＜0.01。

NLRP3（pg/L）對照組 59治療前 1.20±0.290.43±0.170.30±0.07治療后 0.73±0.20* 0.29±0.18* 0.20±0.04*觀察組 59治療前 1.23±0.310.42±0.180.32±0.08治療后 0.52±0.22* 0.22±0.15* 0.18±0.03*組別 例數(shù)時間節(jié)點IL-1β（μg/L）Caspase-1（pg/L）

2.4 骨破壞指標(biāo)水平 治療前兩組血清HIF-1α、RETN、LEP 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后血清HIF-1α、RETN、LEP 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 對比兩組骨破壞指標(biāo)（±s）Tab.4 Comparison of bone damage indexes between the two groups（±s）

表4 對比兩組骨破壞指標(biāo)（±s）Tab.4 Comparison of bone damage indexes between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，*P＜0.01。

LEP（ng/L）對照組 59 治療前 46.27±7.5430.08±6.02 180.34±30.34治療后 37.28±6.11* 22.25±5.04* 138.94±29.26*觀察組 59 治療前 45.39±8.6429.68±5.71 178.69±29.85治療后 34.29±5.71* 19.68±4.38* 123.58±28.75*組別 例數(shù)時間節(jié)點HIF-1α（ng/L）RETN（μg/L）

2.5 治療期間不良反應(yīng)情況 兩組不良反應(yīng)均表現(xiàn)在胃腸道不適方面，觀察組惡心2 例，呃逆3 例，腹瀉1 例，食欲不振1 例；對照組惡心1 例，呃逆2 例，腹瀉1 例，食欲不振1 例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率11.86%（7/59）與對照組8.47%（5/59）對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.371，P=0.542）。

3 討論

AGA 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與高嘌呤飲食、飲酒等多種因素有關(guān)[9]。目前AGA 尚缺乏有效的根治方法，臨床主要通過控制飲食、促尿酸排泄及抗炎等方式緩解患者癥狀，以避免GA 急性發(fā)作，但治標(biāo)不治本，遠(yuǎn)期效果不理想，且不良反應(yīng)多，難以達(dá)到長期用藥。

中醫(yī)對AGA 病因病機(jī)的記載頗多，最早見于朱丹溪《格致余論·痛風(fēng)論》，認(rèn)為痛風(fēng)與濁毒關(guān)系密切，飲食不節(jié)、六淫侵襲等致使體內(nèi)濕熱互結(jié)，釀生濁毒，濁毒內(nèi)伏于臟腑、關(guān)節(jié)等，引起痛風(fēng)發(fā)作。現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家李佃貴國醫(yī)大師認(rèn)為，濁毒既是損害人體臟腑經(jīng)絡(luò)及氣血陰陽的一種致病因素，又是臟腑功能紊亂、氣血運行異常時機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物無法及時排出而蘊積在體內(nèi)化生形成的一種病理產(chǎn)物[10]?；瘽峤舛痉焦πШ掀酰岫緝?nèi)蘊型）AGA 病因病機(jī)，方中以土茯苓、黃柏、忍冬藤為君，其中土茯苓清熱利濕，泄?jié)峤舛荆瑥埳嚼字^之“利濕祛熱，能入絡(luò)搜剔濕熱之蘊毒”；忍冬藤解毒通絡(luò)；黃柏清熱燥濕，瀉火解毒。3 味藥合用清熱燥濕，解毒降濁。蒼術(shù)、威靈仙為臣，蒼術(shù)燥濕健脾，祛風(fēng)化濁；威靈仙祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，通宣五臟，朱丹溪曰“靈仙屬木，治痛風(fēng)之要藥也，在上下者皆宜服之，尤效，其性好走，亦可橫行”。再佐以萆薢、雞血藤、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇，其中萆薢利濕降濁，祛風(fēng)除濕；雞血藤活血通絡(luò)；腫節(jié)風(fēng)利濕消腫，祛風(fēng)止痛；山慈菇清熱解毒。當(dāng)歸、虎杖、蒼術(shù)為使，活血通瘀，引藥下行，虎杖集活血散瘀，祛風(fēng)除濕，清熱解毒于一身；徐長卿、當(dāng)歸、蒼術(shù)燥濕祛風(fēng)止痛；甘草調(diào)和諸藥。本研究治療后兩組關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)皮溫等中醫(yī)證候及血尿酸水平均有改善，但觀察組改善更顯著，將總有效率提升至98.31%，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其作用機(jī)制可能與化濁解毒方能清熱解毒，祛濕化濁通絡(luò)有密切關(guān)系，提示化濁解毒方聯(lián)合西藥治療濁毒內(nèi)蘊型AGA 效果顯著，安全性高。

此外，臨床已證實，AGA 發(fā)病的病理生理機(jī)制不僅與尿酸鹽沉積有關(guān)，還涉及炎癥、骨破壞等過程[11-12]。IL-1β 是最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，也是尿酸鹽晶體誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要因子[13]；NLRP3 是NLRPs 家族典型受體，是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)識別感受器，能識別外源性及內(nèi)源性危險信號，其結(jié)合配體后活化可出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，募集Caspase-1 形成炎性復(fù)合物，參與IL-1β 等促炎因子的合成、分泌等過程[14]。血清HIF-1α、RETN、LEP 水平均與骨破壞有關(guān)，有研究提出，AGA 發(fā)病時受炎癥反應(yīng)及尿酸沉積影響，關(guān)節(jié)局部組織缺氧反應(yīng)逐漸加重，隨之HIF-1α 水平升高調(diào)節(jié)組織缺氧代償，而LEP、RETN作為能量代謝相關(guān)因子，前者可特異性結(jié)合成骨細(xì)胞致成骨細(xì)胞喪失活性，而后者則能促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤，加劇骨質(zhì)破壞[15]。Yu 等[16]研究表明，降低上述血清因子水平能有效降低AGA 炎癥程度。

通過研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-1β、Caspase-1、NLRP3、HIF-1α、RETN、LEP 水平較對照組均顯著降低。分析相關(guān)機(jī)制可能是土茯苓富含黃酮、植物甾醇、多糖以及有機(jī)酸等物質(zhì)，其中植物甾醇能提升機(jī)體組織抗炎作用，而黃酮類物質(zhì)能抑制黃嘌呤氧化酶活性，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，使嘌呤類分解代謝降低繼而達(dá)到抑制尿酸生成的目的，另外土茯苓有效成分落新婦苷具有利尿作用，重用土茯苓可通過抑制尿酸生成，促進(jìn)尿酸排泄兩方面達(dá)到降低尿酸的目的[17]；忍冬藤富含有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、黃酮類、三萜類物質(zhì)，可減少體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)體內(nèi)的尿酸排泄[18]；萆薢含有薯蕷皂苷等多種甾體皂苷，薯蕷皂苷能利水消腫，促進(jìn)尿酸排泄[19]；虎杖所含大黃素對局部急性炎癥具有消退作用，同時大黃素對黃嘌呤氧化酶有競爭性抑制作用，可減少尿酸合成，緩解局部關(guān)節(jié)腫脹；腫節(jié)風(fēng)含黃酮苷、內(nèi)酯等，山慈菇中秋水仙堿可抑制粒細(xì)胞浸潤及乳酸形成，具有抗炎、止痛作用；黃柏中小檗堿參與調(diào)控NLRP3/類Toll 受體信號通路，下調(diào)炎癥因子水平，對緩解AGA 癥狀具有重要作用[20]。上述研究證實，加用化濁解毒方能顯著改善AGA 患者炎癥反應(yīng)及骨破壞情況。但本研究不足之處在于未進(jìn)行長期隨訪觀察，化濁解毒方聯(lián)合西藥治療濁毒內(nèi)蘊型AGA對患者遠(yuǎn)期獲益影響如何仍需繼續(xù)探討。

綜上可知，化濁解毒方聯(lián)合西藥治療濁毒內(nèi)蘊型AGA 效果顯著，能有效改善癥狀，減輕炎癥及骨破壞，且安全性高。