范軍 何橋 王霄軒 武金岳 王澤溢 孟婉瑩 孫嵐云

(1天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病一科,天津 300120;2天津中醫(yī)藥大學(xué))

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率高、病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多、難以根治,已成為全球性公共健康問(wèn)題〔1〕。腎性貧血是CKD主要并發(fā)癥之一,尤其好發(fā)于老年人,據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,腎性貧血在CKD 3期患者中發(fā)生率達(dá)51.1%,而在CKD 5期中可達(dá)90.2%〔2〕,腎性貧血的發(fā)生不僅可促進(jìn)腎臟病進(jìn)展,還增加了患者心血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn),需積極管理。當(dāng)前臨床治療CKD腎性貧血以鐵劑、葉酸、紅細(xì)胞生成刺激劑等應(yīng)用為主,但治療達(dá)標(biāo)率并不理想,而加大相關(guān)藥物劑量則存在較大副作用風(fēng)險(xiǎn),如何進(jìn)一步提高腎性貧血治療有效性及安全性受臨床關(guān)注〔3〕。腎性貧血可歸于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“腎勞”“血?jiǎng)凇薄疤搫凇钡确懂?中醫(yī)認(rèn)為,其病位在腎,同時(shí)可伴脾、肝、心等臟腑功能失調(diào),繼而導(dǎo)致氣血生化乏源、生血不足,因此中醫(yī)治療該病提倡以治腎、生血為主,同時(shí)兼顧多臟腑功能平衡調(diào)節(jié)〔4〕。既往已有研究顯示〔5〕,補(bǔ)腎健脾生血法在腎性貧血治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。脾腎氣虛證在CKD腎性貧血中最為多見(jiàn)〔6〕,本研究采用的補(bǔ)腎活血顆粒主要由黃芪、當(dāng)歸、枸杞、川芎、白術(shù)、大黃等組成,具有滋補(bǔ)肝腎、健脾補(bǔ)氣、活血生血作用,符合CKD腎性貧血脾腎氣虛證辨證治療原則。本研究擬分析補(bǔ)腎活血顆粒聯(lián)合重組人促紅素治療老年CKD腎性貧血患者的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年9月收治的104例CKD腎性貧血患者,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》〔7〕中CKD標(biāo)準(zhǔn);②符合《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》〔8〕中腎性貧血標(biāo)準(zhǔn);③符合中醫(yī)脾腎氣虛證,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔9〕,主癥:倦怠乏力,腰膝酸軟,氣短懶言,食少納呆;次癥:口淡不渴,脘腹脹滿,大便不實(shí),舌淡、伴齒痕,脈沉細(xì);④年齡≥60歲;⑤精神、認(rèn)知無(wú)明顯異常;⑥知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在其他原因所致貧血,如白血病、肝硬化、慢性胃炎等;②伴活動(dòng)性或慢性出血者;③嚴(yán)重感染者;④其他嚴(yán)重影響預(yù)后疾病,如心力衰竭、惡性腫瘤者;⑤近期有免疫抑制劑、激素類藥物或其他影響研究藥物使用;⑥3個(gè)月內(nèi)有輸血史者。其中男62例,女42例;年齡60～84歲,平均(70.32±4.75)歲。按隨機(jī)信封法分為治療組、對(duì)照組各52例,兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)腎病、CKD病程、CKD分期、有無(wú)透析、貧血程度〔8〕等基線資料有可比性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2治療方法 兩組均用CKD腎性貧血常規(guī)治療,包括控制CKD原發(fā)病及加重因素、限制蛋白飲食、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂、控制血壓、降糖降脂、預(yù)防感染、防治心血管并發(fā)癥等,有透析指征者考慮透析治療,結(jié)合患者情況適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、鐵劑等造血原料。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以重組人促紅素注射液(深圳新鵬生物工程有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20053079,規(guī)格3 000 U/支)皮下注射,透析患者按體質(zhì)量每周100～150 U/kg給藥,非透析患者按每周75～100 U/kg給藥,每周分2～3次給藥,血紅蛋白(Hb)升高目標(biāo)為每月增加10～20 g/L,升高速度達(dá)標(biāo)者維持該劑量用藥,升高過(guò)慢者每周增加60 U/kg,升高過(guò)快者減量25%繼續(xù)用藥,控制Hb范圍在110～120 g/L為宜,Hb接近130 g/L時(shí)暫停給藥,當(dāng)Hb開(kāi)始下降時(shí)減少25%劑量繼續(xù)治療。治療組在重組人促紅素使用(用法同對(duì)照組)基礎(chǔ)上予以補(bǔ)腎活血顆粒劑,方劑成分:黃芪60 g,當(dāng)歸15 g,枸杞子10 g,川芎15 g,白術(shù)(炒)15 g,大黃10 g,委托天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院中藥房制備成顆粒劑,1劑/d,分2次服用,開(kāi)水沖服,每次200 ml,于飯后服用;以2 w為1個(gè)療程,連續(xù)4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)癥狀積分:患者倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言等癥狀按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分,記錄治療前,治療后2、4、8 w中醫(yī)癥狀積分變化。(2)貧血指標(biāo):治療前、治療后8 w,采集患者外周血標(biāo)本3 ml,采用血細(xì)胞儀(邁瑞B(yǎng)C-10型)檢測(cè)Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)及紅細(xì)胞比容(Hct)水平。(3)血清鐵參數(shù):治療前、治療后8 w,采集患者外周血標(biāo)本3 ml,3 000 r/min離心10 min留取上清液備用,采用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞iChem-540)檢測(cè)血清鐵(Fe)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)〔即血清Fe/總鐵結(jié)合力(TIBC)×100%〕、鐵調(diào)素(Hepc)水平,其中Fe采用亞鐵嗪比色法,TIBC采用直接比色法,TRF、Hepc均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),檢測(cè)步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(4)炎癥因子:治療前、治療后8 w,留取患者血清標(biāo)本待測(cè),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α水平。(5)臨床療效:參照《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定療效標(biāo)準(zhǔn),顯效:癥狀積分減少≥60%,Hb≥100 g/L,Hct升高≥10%或Hct>0.33,血肌酐(Scr)下降≥20%;有效:癥狀積分減少30%～59%,90 g/L≤Hb<100 g/L,Hct升高5%～10%,Scr下降5%～20%;無(wú)效:癥狀積分減少<30%,Hb、Hct、Scr較治療前變化幅度未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn);總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(6)安全性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件行t檢驗(yàn)、方差分析及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前,治療后2、4、8 w中醫(yī)癥狀積分組間、組內(nèi)、時(shí)間交互比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),且治療組治療后2、4、8 w顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2兩組貧血指標(biāo)比較 治療前,兩組Hb、RBC、Hct水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后8 w,兩組均高于治療前,且治療組高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.32組血清鐵參數(shù)比較 治療前,兩組血清Fe、TRF、TSAT、Hepc水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后8 w,兩組血清Fe、TSAT高于治療前,Hepc低于治療前,且治療組TSAT高于對(duì)照組,Hepc低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4兩組炎癥因子比較 治療前,兩組血清IL-6、TNF-α、HIF-1α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后8 w,兩組血清均低于治療前,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5兩組臨床療效比較 治療后8 w,治療組總有效率(94.23%,其中顯效28例、有效21例、無(wú)效3例)高于對(duì)照組(78.85%,其中顯效17例,有效24例,無(wú)效11例),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.283;P=0.022)。

表2 兩組中醫(yī)癥狀積分比較分,n=52)

表3 兩組治療前后Hb、RBC、Hct水平比較

表4 兩組血清Fe、TRF、TSAT、Hepc水平比較

表5 兩組血清IL-6、TNF-α、HIF-1α水平比較

2.6兩組安全性分析 治療前后,患者心電圖、尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血指標(biāo)等均未見(jiàn)明顯異常,未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、血栓形成、腦壓升高、腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性均較好。

3 討 論

CKD腎性貧血發(fā)病機(jī)制主要涉及促紅細(xì)胞生成素合成不足、造血原料缺乏、微炎癥狀態(tài)、骨髓抑制等〔10〕,本研究結(jié)果提示,重組人促紅素對(duì)CKD治療有一定療效,但仍有部分患者療效不佳,可能主要與患者對(duì)紅細(xì)胞生成素的低反應(yīng)性有關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為脾腎氣虛是腎性貧血主要病機(jī),CKD病之本在腎,腎藏精主骨生髓,腎精虧虛,則骨髓充盈不足,血液生化乏源;CKD病久則腎陽(yáng)虛衰、腎精腎氣耗損,引起蒸化失司,水濕內(nèi)蘊(yùn),加之濕濁毒邪困滯中焦、五臟無(wú)法得到正常滋養(yǎng),使得脾胃受損,脾失健運(yùn)、胃失和降,故氣血不足,且脾腎虧虛可相互影響、互為因果,導(dǎo)致惡性循環(huán)〔11〕。故該病治療中應(yīng)強(qiáng)調(diào)健脾補(bǔ)氣、益腎生血。本研究補(bǔ)腎活血顆粒中,以黃芪為君藥,黃芪乃補(bǔ)氣之圣藥,重用黃芪可到達(dá)急補(bǔ)氣以生血作用,而且黃芪還有利水消腫作用,適用于慢性腎病水腫者;以當(dāng)歸、枸杞子、川芎、炒白術(shù)為臣藥,當(dāng)歸能補(bǔ)血活血,枸杞子可滋補(bǔ)肝腎、益精明目,川芎能活血祛瘀、行氣開(kāi)郁,白術(shù)能健脾益胃、燥濕和中,諸藥配伍能共奏活血生血、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾益氣之效;佐以大黃能清熱瀉火、涼血祛瘀,發(fā)揮輕下作用,有利于濁毒排出;縱觀全方,既能補(bǔ)腎、健脾、益氣,又能活血、生血、祛瘀,還能利濕化濁,可達(dá)到脾腎雙補(bǔ)、標(biāo)本兼治功效。本研究采用顆粒劑型,既保持了中藥有效成分,又方便儲(chǔ)存、攜帶、服用,更適合現(xiàn)代人需求。

本文結(jié)果證明,本補(bǔ)腎活血顆粒劑能有效緩解患者中醫(yī)癥狀,本補(bǔ)腎活血顆粒劑能更好糾正貧血?，F(xiàn)代藥理顯示,黃芪中多種成分能促進(jìn)造血干細(xì)胞分化、上調(diào)血細(xì)胞水平〔12〕;當(dāng)歸多糖對(duì)紅系祖細(xì)胞有刺激增殖效應(yīng),能促進(jìn)血紅細(xì)胞、血紅蛋白生成〔13〕;枸杞多糖有增強(qiáng)造血干細(xì)胞活性、提高造血功能作用〔14〕;白術(shù)有促進(jìn)紅細(xì)胞造血作用〔15〕;縱觀全方現(xiàn)代藥理,多種藥材活性成分有利于增強(qiáng)造血功能,與西醫(yī)治療腎性貧血原則相通,故患者貧血指標(biāo)改善更好。鐵代謝異常是導(dǎo)致腎性貧血的原因之一,CKD患者因食欲不振、炎癥狀態(tài)、透析、用藥等多種因素,均可能導(dǎo)致機(jī)體Fe穩(wěn)態(tài)失衡〔16〕。血清Fe是反映機(jī)體Fe儲(chǔ)備的直接指標(biāo);TRF是血漿主要Fe傳遞蛋白,發(fā)生缺鐵性貧血、慢性失血時(shí),其水平可明顯升高;TSAT反映血清Fe和TRF結(jié)合能力,其水平降低可反映功能性Fe缺乏;Hepc是重要的Fe穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子,在Fe負(fù)荷、炎癥等刺激下,Hepc血清水平可明顯增加,繼而對(duì)機(jī)體紅細(xì)胞Fe利用產(chǎn)生抑制,與CKD炎癥性貧血及紅細(xì)胞生成素抵抗關(guān)聯(lián)密切〔17〕。本文結(jié)果提示,本補(bǔ)腎活血顆粒劑有助于改善機(jī)體Fe代謝,可能與本方劑中黃芪〔18〕、當(dāng)歸〔19〕等對(duì)鐵代謝調(diào)節(jié)作用有關(guān)。IL-6、TNF-α在CKD患者血清中表達(dá)可明顯升高;HIF-1α多表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞,其水平升高可加重腎損傷,參與CKD發(fā)展〔20〕。本文結(jié)果提示,本補(bǔ)腎活血顆粒劑能減輕患者微炎癥狀態(tài),可能與方劑中黃芪〔12〕、當(dāng)歸〔13〕、枸杞子〔14〕等多種成分具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用有關(guān)。本研究結(jié)果進(jìn)一步證明,聯(lián)合補(bǔ)腎活血顆粒劑應(yīng)用能提高CKD腎性貧血治療效果,用藥安全性較好。許路軍等〔21〕曾將益腎養(yǎng)血方用于脾腎氣虛證糖尿病腎病腎性貧血治療,發(fā)現(xiàn)能更好改善患者貧血指標(biāo)、Fe代謝及腎功能,提高治療效果,與本研究一致。