馬世強(qiáng) 王英兆 馬長凱 劉書涵 汪建 鄔巍

(1吉林大學(xué)第一醫(yī)院,吉林 長春 130000;2吉林省前衛(wèi)醫(yī)院)

帕金森病(PD)是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其癥狀主要包括運(yùn)動(dòng)癥狀(如:動(dòng)作遲緩、震顫、強(qiáng)直和不平衡)和非運(yùn)動(dòng)癥狀(如:認(rèn)知障礙、精神障礙、睡眠障礙及疼痛和感覺障礙),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國65歲以上人群患病率為1.7%〔1〕。隨著我國人口老齡化,PD患者的數(shù)量預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到500萬人,幾乎占到全球PD患病人數(shù)的一半〔2〕。目前臨床主要采用藥物和腦深部電極刺激(DBS)手術(shù)治療PD,但藥物治療效果會(huì)隨著病情進(jìn)展和用藥時(shí)間的延長而下降,故而需要不斷增加藥物劑量維持,最終不可避免地導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及藥物副作用的發(fā)生。而DBS能根據(jù)患者癥狀進(jìn)行調(diào)控,緩解病情,即使在疾病晚期,也能減少患者的藥物使用劑量,使其已成為晚期PD的常規(guī)治療方案。近年來,通過不斷的探索和嘗試,人們?cè)谥委煱悬c(diǎn)、DBS裝置、植入手術(shù)及術(shù)后程控方面不斷取得新的進(jìn)展,提高了治療效果,減少了DBS并發(fā)癥的發(fā)生。本文對(duì)當(dāng)前DBS治療PD的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié),并展望未來的發(fā)展前景。

1 治療靶點(diǎn)

目前為了改善PD的主要運(yùn)動(dòng)癥狀應(yīng)用的DBS靶點(diǎn)包括丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)及丘腦腹中間核(ViM)。

STN是目前DBS應(yīng)用最多的靶點(diǎn),其對(duì)PD主要運(yùn)動(dòng)癥狀,運(yùn)動(dòng)遲緩,僵直,四肢震顫有明顯的治療效果,即使是疾病晚期患者,也能明顯降低術(shù)后多巴胺能藥物劑量〔3〕。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了藥物治療與STN-DBS,結(jié)果表明,2年隨訪中,接受STN-DBS的患者在生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)癥狀改善都明顯優(yōu)于單獨(dú)接受藥物治療的患者〔4〕。部分研究表明,STN-DBS對(duì)于患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀,如睡眠、焦慮和疼痛等,也有改善〔5～7〕。但STN可能會(huì)使患者術(shù)后的認(rèn)知能力有明顯的惡化傾向〔8〕。除了STN,GPi也對(duì)PD的主要運(yùn)動(dòng)癥狀,運(yùn)動(dòng)遲緩,僵直,四肢震顫有明顯的效果。但部分研究提示STN-DBS對(duì)于患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善優(yōu)于GPi-DBS〔9,10〕,而GPi-DBS對(duì)于患者術(shù)后認(rèn)知能力影響相對(duì)較小〔8〕。因此,針對(duì)有認(rèn)知減退或情緒障礙的患者建議優(yōu)先考慮GPi-DBS。ViM對(duì)于震顫控制效果較好,但對(duì)其他運(yùn)動(dòng)癥狀效果一般且不能改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。因此ViM-DBS多用于以震顫為主要癥狀或唯一癥狀的帕金森病患者或特發(fā)性震顫的患者〔11〕。

非運(yùn)動(dòng)癥狀及藥物引起的并發(fā)癥,促進(jìn)了對(duì)其他靶點(diǎn)的研究,例如丘腦后部區(qū)域(PSA)、腳橋核(PPN)、Meynert基底核(NBM)。

PSA是丘腦后方的一個(gè)區(qū)域,其中參與調(diào)控帕金森震顫癥狀的是齒狀核-紅核-丘腦束。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),PSA-DBS對(duì)PD和特發(fā)性震顫的均有良好的效果,且較ViM-DBS副作用小〔12〕。PNN是腦干運(yùn)動(dòng)區(qū)的一部分,研究提示PNN-DBS可用于治療難治性步態(tài)和平衡障礙。但研究樣本量小且部分研究結(jié)果存在沖突〔13～15〕。既往NBM-DBS有個(gè)案報(bào)道改善了PD患者的認(rèn)知能力〔16〕。但有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入了117例認(rèn)知能力下降的PD患者,對(duì)比了6 w DBS關(guān)閉和開啟狀態(tài)下患者認(rèn)知能力,結(jié)果顯示認(rèn)知結(jié)局無差異〔17〕。

2 DBS裝置

DBS裝置的主要組件包括顱內(nèi)電極導(dǎo)線、植入式脈沖發(fā)生器(IPG)及將顱內(nèi)導(dǎo)線連接到IPG的延長線。隨著DBS技術(shù)的創(chuàng)新,顱內(nèi)電極和IPG都取得了進(jìn)步。而自適應(yīng)腦深部電極刺激(aDBS)也逐漸從理論走向?qū)嵺`。

DBS顱內(nèi)電極已從垂直排列的傳統(tǒng)四極(4觸點(diǎn))環(huán)形電極發(fā)展為具有八極(8觸點(diǎn))和分段電極(定向引線)的引線。通過刺激單個(gè)或分段電極的組合,電流可以引導(dǎo)到特定方向,即“定向刺激”。較新的設(shè)備允許恒流刺激和多個(gè)獨(dú)立電流控制,其中每個(gè)電極都有一個(gè)專用的電流源〔18〕。這些進(jìn)步可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的刺激,在緩解癥狀的同時(shí)減少刺激并發(fā)癥的發(fā)生〔19～21〕。

傳統(tǒng)的IPG雖然能改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀,但它會(huì)引起刺激相關(guān)并發(fā)癥,如構(gòu)音障礙的發(fā)生;由于藥物濃度,生理波動(dòng)等原因引起相應(yīng)的癥狀波動(dòng),需要定期調(diào)整刺激,此外傳統(tǒng)的IPG的電池壽命有限,且設(shè)備植入后不能行磁共振成像(MRI)。而當(dāng)前針對(duì)部分問題,現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)可充電式,核磁兼容的IPG。

由于PD體內(nèi)藥物濃度、生理波動(dòng)、病程進(jìn)展、植入電極阻抗改變等原因,DBS的參數(shù)需要及時(shí)調(diào)整,以實(shí)現(xiàn)癥狀的控制。而理想中的aDBS可通過患者不同狀態(tài)下神經(jīng)反饋信號(hào)的變化,進(jìn)行相應(yīng)的解讀,并及時(shí)調(diào)整刺激參數(shù),減少患者的臨床癥狀的波動(dòng)及刺激相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。但這需要可以持續(xù)監(jiān)測(cè)的疾病或癥狀嚴(yán)重程度的客觀標(biāo)志物。

基底神經(jīng)節(jié)的局部場(chǎng)電位中β震蕩活動(dòng)與PD運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直的運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)〔22〕。目前PD中大多數(shù)aDBS研究都使用β活性作為不同控制策略的反饋信號(hào)〔22～24〕。有研究將運(yùn)動(dòng)皮層腦皮層電圖的γ震蕩活動(dòng)作為運(yùn)動(dòng)障礙的反饋信號(hào)〔25,26〕。但當(dāng)前所有aDBS反饋信號(hào)的臨床觀察結(jié)果仍處于實(shí)驗(yàn)階段,需要進(jìn)一步驗(yàn)證。aDBS是否能排除其他電生理信號(hào)干擾,對(duì)不同癥狀PD患者的神經(jīng)反饋信號(hào)進(jìn)行準(zhǔn)確解讀,同時(shí)輸出相應(yīng)的刺激參數(shù),是其發(fā)揮更加完善的智能調(diào)控的關(guān)鍵〔27〕。

3 植入手術(shù)及DBS并發(fā)癥

患者清醒狀態(tài)下,在患者頭部安裝立體定向框架,經(jīng)CT/MRI,通過軟件程序,在空間上將立體定向框架與患者的CT/MRI及掃描儀框架集成在一起,以提供大腦坐標(biāo)并計(jì)算潛在的探頭軌跡,這有助于達(dá)到1 mm以內(nèi)的目標(biāo)精度〔28〕,達(dá)到既定目標(biāo)后,通過微電極電生理測(cè)試,來評(píng)估電刺激的益處和副作用。

隨著現(xiàn)代成像和神經(jīng)外科機(jī)器人的發(fā)展和應(yīng)用,患者可以在全麻狀態(tài)下進(jìn)行電極植入,而不會(huì)影響臨床結(jié)果〔29,30〕。通過立體定向,把電極引入三維MRI上既定的大腦目標(biāo),據(jù)相關(guān)報(bào)道,神經(jīng)外科機(jī)器人輔助下DBS可以把電極植入誤差控制在(0.63±0.29)mm〔31〕。且在術(shù)中需要調(diào)整穿刺路徑或靶點(diǎn)時(shí),不需手動(dòng)調(diào)節(jié),由機(jī)器人手臂替代,從而能夠減少誤差,并節(jié)省手術(shù)時(shí)間。

DBS并發(fā)癥包括手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、植入物相關(guān)并發(fā)癥以及刺激相關(guān)并發(fā)癥。與外科手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥,包括顱內(nèi)出血(1%～5%)、腦卒中(0%～2%)、感染(2%～5%)、癲癇發(fā)作(0.3%～5%)、腦水腫(3%～4%)、術(shù)后意識(shí)障礙(5%～26.5%),罕見死亡〔32～37〕。在植入物相關(guān)并發(fā)癥中,神經(jīng)刺激器部位的感染和疼痛最為常見。其他硬件相關(guān)并發(fā)癥包括導(dǎo)線斷裂、侵蝕、導(dǎo)線遷移和導(dǎo)線錯(cuò)位〔32～35,37〕。刺激相關(guān)并發(fā)癥因DBS植入靶點(diǎn)而異,因?yàn)殡娏鲿?huì)擴(kuò)散到周圍區(qū)域/區(qū)域。如STN-DBS可導(dǎo)致患者產(chǎn)生復(fù)視、感覺異常、肌肉痙攣和異動(dòng)癥等癥狀;GPi-DBS可引起構(gòu)音障礙、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、肌肉痙攣等問題〔38〕。

4 術(shù)后程控

術(shù)后程控是保證DBS療效,使患者可以長期受益的手段。振幅、頻率、脈沖寬度和阻抗是電流的四個(gè)基本刺激參數(shù)。其中振幅,頻率,脈沖寬度可以由醫(yī)生使用臨床編程設(shè)備進(jìn)行調(diào)整,阻抗是唯一由臨床醫(yī)生程序員記錄而不能調(diào)整的參數(shù)。一般術(shù)后2～4 w,大腦從手術(shù)中恢復(fù),局部水腫和“微病變”效應(yīng)消失后,打開設(shè)備,進(jìn)行初始編程〔38〕。隨后的評(píng)估和微調(diào)編程可以最初每月一次,直到達(dá)到足夠的癥狀控制;然后每6個(gè)月檢查設(shè)備是否以最佳狀態(tài)運(yùn)行并且電池壽命是否足夠。

既往DBS術(shù)后的患者需要前往門診進(jìn)行隨訪,進(jìn)行編程調(diào)控或故障排除。而遠(yuǎn)程程控的出現(xiàn)使患者可以在家實(shí)現(xiàn)DBS設(shè)備基本檢查,如電池壽命長短或治療參數(shù)調(diào)整。一項(xiàng)研究表明門診編程與遠(yuǎn)程程控的安全性與有效性無明顯差異,且遠(yuǎn)程編程可減少患者的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上的成本,提高患者的滿意度〔39〕。

在固定頻率和脈沖寬度下,分別檢查每個(gè)電極觸點(diǎn),逐漸增加振幅,直到引起持續(xù)刺激持續(xù)存在的不利影響。這為不良反應(yīng)建立了刺激閾值。然后,使用比副作用刺激閾值低的振幅來檢查該接觸處刺激的功效〔38〕。隨著振幅的降低,確定誘導(dǎo)最佳臨床益處的最低閾值。但當(dāng)常規(guī)編程導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀和刺激引起的不良反應(yīng)控制欠佳時(shí),可以使用交錯(cuò)刺激(ILS)、定向刺激進(jìn)行調(diào)控。

ILS允許在同一引線上以交替方式(交錯(cuò))使用兩個(gè)編程設(shè)置。每個(gè)程序可指定使用不同的幅度、脈沖寬度和電極觸點(diǎn),但兩個(gè)程序的頻率相同。這允許個(gè)體化電流場(chǎng)低于副作用閾值,并防止刺激非靶向解剖區(qū)域和相鄰結(jié)構(gòu),從而減少副作用并保持運(yùn)動(dòng)益處〔40〕。但其缺點(diǎn)是增加電池的消耗。

分段電極(定向引線)的出現(xiàn),使得定向刺激成為現(xiàn)實(shí),它能夠?qū)㈦娏饕龑?dǎo)到所需的結(jié)構(gòu),并減少甚至避免對(duì)鄰近解剖結(jié)構(gòu)的意外刺激。從而提高治療效果,減少刺激并發(fā)癥的發(fā)生。已有相關(guān)研究表明,與傳統(tǒng)刺激方式相比,定向刺激可使治療獲益和副作用閾值升高,治療窗口擴(kuò)大〔41～43〕。

5 展望

PD的治療從早期的藥物治療到后期DBS干預(yù),都是為了改善患者的癥狀,但是無法根治。在過去30年間DBS技術(shù)不斷成熟,成為PD重要的外科治療手段。促進(jìn)了人們對(duì)神經(jīng)電生理的理解和對(duì)不同靶點(diǎn)的研究,但部分靶點(diǎn),尚無足夠的臨床證據(jù)支撐其明確的效果。

DBS手術(shù)的成功取決于顱內(nèi)電極植入靶點(diǎn)的位置是否精準(zhǔn),直接影響到術(shù)后患者癥狀的改善情況。神經(jīng)外科機(jī)器人,旨在提高電極向靶點(diǎn)植入的準(zhǔn)確度,從而提高手術(shù)療效,減少手術(shù)并發(fā)癥、刺激相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。而定向電極為了提高對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)的刺激的精度,減少刺激相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。aDBS是實(shí)現(xiàn)PD患者個(gè)體化治療并減少癥狀波動(dòng)及刺激相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的理想設(shè)備,但仍處于研發(fā)階段。目前,國內(nèi)外電極植入主要依靠的輔助方式為立體定向框架和神經(jīng)外科機(jī)器人。因成本較低、簡單易用的原因,現(xiàn)在95%的DBS手術(shù)仍然在頭部立體框架輔助下完成。但是神經(jīng)外科機(jī)器人因其精準(zhǔn)度及安全性更高,在未來將占到主流地位。同樣,遠(yuǎn)程程控具有安全,有效,便捷等優(yōu)勢(shì)也將逐漸取代門診程控,在未來,也將惠及更多DBS術(shù)后患者。

DBS必將繼續(xù)發(fā)展,雖然其無法改變PD患者病情的進(jìn)展,但緩解臨床癥狀,實(shí)質(zhì)性地改善了患者的生活質(zhì)量。為了進(jìn)一步改善運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,潛在的治療靶點(diǎn)將會(huì)被進(jìn)一步挖掘;而針對(duì)不同靶點(diǎn)的治療效果,也需要更多的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)及觀察性研究證據(jù)支撐。aDBS尚需克服對(duì)干擾信號(hào)的排除、對(duì)有意義的神經(jīng)反饋信號(hào)的準(zhǔn)確解讀問題,才能實(shí)現(xiàn)可隨病人的不同癥狀,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并調(diào)整刺激參數(shù),從而減少癥狀波動(dòng)及刺激相關(guān)并發(fā)癥,其研究可能會(huì)進(jìn)一步加深人們對(duì)神經(jīng)電生理的理解。同時(shí)DBS硬件設(shè)備也將繼續(xù)向靶點(diǎn)植入精準(zhǔn)化,刺激器閉環(huán)化,電池微小化電極定向化,編程智能化發(fā)展,從而進(jìn)一步提高臨床效果,減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。通過遠(yuǎn)程程控隨訪或進(jìn)行編程或故障排除,也將逐漸普及,惠及更多的偏遠(yuǎn)地區(qū)患者。