何敏 賈芝和 劉水紅 文毅英 高志增

(1萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院,江西 萍鄉(xiāng) 337000;2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

預(yù)計(jì)到2050年,全球每年約有450萬(wàn)新發(fā)髖部骨折患者〔1〕。手術(shù)治療已成為老年髖部骨折患者的首選治療方法〔2〕。但與此同時(shí),手術(shù)治療也帶來(lái)一系列術(shù)后并發(fā)癥,需要高度重視和預(yù)防。術(shù)后譫妄(POD)是外科術(shù)后患者常見(jiàn)并發(fā)癥,對(duì)術(shù)后恢復(fù)有極大負(fù)面影響,增加護(hù)理負(fù)擔(dān),延長(zhǎng)住院時(shí)間,增加住院費(fèi)用和住院死亡率,甚至可能導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙〔3,4〕。而老年髖部骨折患者接受手術(shù)更易發(fā)生POD,發(fā)生率高達(dá)20%～50%〔5〕。POD特征是注意力不集中、意識(shí)水平波動(dòng)和(或)思維混亂和睡眠障礙〔6〕。雖然POD病理生理機(jī)制尚不清楚,但術(shù)前對(duì)POD危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估,識(shí)別譫妄高?；颊?及早對(duì)高?；颊邔?shí)施積極多因素臨床干預(yù),是一種有效管理策略。POD危險(xiǎn)因素可分為潛在因素(認(rèn)知障礙、年齡、功能依賴和多重共病等)和誘發(fā)因素(手術(shù)、麻醉、多藥治療、感染、脫水和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常等)〔7〕。但針對(duì)老年髖部骨折患者POD的危險(xiǎn)因素尚不明確且缺乏更多臨床數(shù)據(jù);此外,由于缺乏有效統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,使得這些危險(xiǎn)因素難以在臨床準(zhǔn)確、有效運(yùn)用。Nomogram模型是醫(yī)學(xué)中常用的評(píng)估預(yù)后工具,通過(guò)整合不同預(yù)后相關(guān)變量,能夠生成臨床事件的單個(gè)數(shù)值概率,滿足對(duì)生物和臨床整合模型需求,以及對(duì)個(gè)性化醫(yī)療的推動(dòng),以協(xié)助臨床決策〔8〕。本研究試圖確定老年髖部骨折患者POD的潛在相關(guān)危險(xiǎn)因素,旨在開(kāi)發(fā)一個(gè)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院2015～2020年3月老年髖部骨折患者手術(shù)治療的患者426例。(1)年齡>65歲;(2)首次髖部骨折且接受手術(shù)治療患者;(3)患者愿意參加本研究,并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他處骨折;(2)病理性骨折;(3)入院時(shí)存在感染跡象;(4)癲癇、帕金森病、癡呆、譫妄、腦損傷或神經(jīng)外科病史或簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分<24分;(5)6個(gè)月內(nèi)接受其他手術(shù)治療患者;(6)心臟疾病(包括急性心肌梗死、充血性心力衰竭、快速/緩慢心律失?；蛐姆款潉?dòng)史)、肺部疾病和腎功能受損;(7)有精神病史、酗酒或吸毒既往史;(8)術(shù)前譫妄、術(shù)后腦卒中和院內(nèi)死亡。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2數(shù)據(jù)收集 年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)分級(jí)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、骨折部位(股骨頸骨折、股骨粗隆間骨折、轉(zhuǎn)子下骨折)、MMSE評(píng)分、Barthel指數(shù)、白細(xì)胞(WBC)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、空腹血糖(FBG)、血小板(PLT)、肌酐(Cr)、入院至手術(shù)時(shí)間、治療策略(關(guān)節(jié)置換術(shù)、內(nèi)固定術(shù))、麻醉方式(脊髓麻醉、全身麻醉)、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間。PNI定義為10×ALB(g/dl)+0.005×淋巴細(xì)胞總數(shù)。一般PNI≤45表明可能營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)〔9〕。

1.3譫妄診斷 譫妄診斷參照美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》制定標(biāo)準(zhǔn),采用意識(shí)評(píng)估法(CAM)〔10〕作為診斷工具。CAM包括以下4個(gè)方面:①急性起病;②注意障礙;③思維混亂;④意識(shí)水平的改變。如果患者同時(shí)有第①項(xiàng)和第②項(xiàng),加上第③項(xiàng)或第④項(xiàng),則可以診斷為譫妄。POD診斷由經(jīng)培訓(xùn)過(guò)的1名麻醉師和1名精神科醫(yī)生進(jìn)行。術(shù)后7 d是POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)間段〔11〕。因此,這項(xiàng)研究終點(diǎn)時(shí)間定在術(shù)后7 d內(nèi),每日下午4時(shí)進(jìn)行POD診斷。按術(shù)后是否發(fā)生譫妄分為兩組:非POD組和POD組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。對(duì)于單因素分析有意義的連續(xù)變量采用ROC曲線分析;采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在R3.5.2版軟件中,采用“rms”“Hmisc”“survival”等包繪制Nomogram模型;采用“survival ROC”“risk Regression”等包進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證,繪制ROC曲線,計(jì)算曲線下面積(AUC);采用“rmda”等包進(jìn)行決策曲線分析,評(píng)估Nomogram模型臨床凈收益。

2 結(jié) 果

2.1非POD組和POD組臨床資料比較 POD組年齡、吸煙比例、ASA分級(jí)(Ⅲ～Ⅳ)比例、糖尿病比例、CRP、NLR、PNI、全身麻醉比例及手術(shù)時(shí)間明顯高于非POD組(P<0.05);而ALB明顯低于非POD組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 非POD組和POD組臨床資料比較

2.2相關(guān)變量ROC曲線分析 年齡、CRP、NLR、PNI、ALB、手術(shù)時(shí)間的AUC最佳截?cái)嘀?見(jiàn)表2、圖1。

2.3POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 將單因素有差異指標(biāo)納入進(jìn)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中,其結(jié)果顯示:年齡(≥81歲)、ASA等級(jí)(Ⅲ～Ⅳ)、糖尿病、NLR(≥3.50)、PNI(<46.58)及手術(shù)時(shí)間(≥90 min)是POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

2.4構(gòu)建預(yù)測(cè)POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型 將年齡、ASA分級(jí)、糖尿病、NLR、PNI及手術(shù)時(shí)間作為構(gòu)建Nomogram模型的預(yù)測(cè)因子,見(jiàn)圖2。

2.5Nomogram模型性能驗(yàn)證及臨床凈收益分析 采用ROC曲線分析1～2 d、3～4 d及5～7 d的Nomogram模型AUC,其分別為77.0%、83.3%及78.3%,采用決策曲線分析1～2 d、3～4 d及5～7 d的Nomogram模型臨床凈收益,風(fēng)險(xiǎn)閾值分別>0.16、>0.20及>0.17時(shí)提供顯著附加臨床凈收益,Nomogram模型的臨床凈收益顯著高于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)結(jié)果,見(jiàn)圖3。

圖2 預(yù)測(cè)POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型

圖3 1～7 d POD發(fā)生的ROC曲線及決策曲線

3 討 論

髖部骨折嚴(yán)重危害老年人身心健康和生活質(zhì)量并導(dǎo)致一系列并發(fā)癥,如壓力性潰瘍,肺部感染等〔12〕。目前,對(duì)于老年髖部骨折患者,手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)置換術(shù)和骨折內(nèi)固定術(shù)是主要首選治療方法〔13〕。然而,手術(shù)治療本身也會(huì)導(dǎo)致許多術(shù)后并發(fā)癥。POD是老年髖部骨折患者術(shù)后最常見(jiàn)、最嚴(yán)重并發(fā)癥之一。POD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,到目前為止尚未明確。近年來(lái)出現(xiàn)許多假說(shuō)〔14～16〕,包括中樞神經(jīng)遞質(zhì)理論、腦代謝水平變化理論、手術(shù)應(yīng)激理論和神經(jīng)炎癥假說(shuō)等。本研究POD發(fā)生率與既往研究〔5〕報(bào)道結(jié)果一致。本研究結(jié)果,建議將Nomogram模型作為圍術(shù)期譫妄防治的重要策略指導(dǎo),術(shù)前有針對(duì)性地篩查患者POD風(fēng)險(xiǎn),起到早期預(yù)防、預(yù)警及治療作用。

POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加〔17〕。Wang等〔18〕學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),70～79歲和80歲以上患者POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于70歲以下患者,風(fēng)險(xiǎn)比分別為6.33和26.37。年齡與POD關(guān)系的機(jī)制可能與老年患者應(yīng)激反應(yīng)能力和對(duì)代謝異常適應(yīng)能力降低,并伴有腦容量減少和體力活動(dòng)減少相關(guān)〔19,20〕;此外,各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂可能是POD的主要病理機(jī)制〔21〕。本研究也證實(shí),年齡≥81歲是POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。ASA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)患者體質(zhì)狀況對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估分類(lèi),等級(jí)越高則手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越大。7 859例髖部骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定患者的薈萃分析表明〔22〕,ASA分級(jí)是POD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。與本研究結(jié)果一致,14項(xiàng)研究的薈萃分析表明,糖尿病患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙〔23〕。也與大腦微血管結(jié)構(gòu)變化相關(guān):毛細(xì)血管數(shù)量減少,基底膜增厚,動(dòng)靜脈短路增多,當(dāng)灌注壓下降或血流不暢時(shí),腦組織更易受到缺氧損傷〔24〕。本研究同樣證實(shí),糖尿病與POD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。NLR反映機(jī)體中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡,將免疫系統(tǒng)的兩個(gè)組成部分整合成一個(gè)標(biāo)志物。先前研究表明〔25〕,在髖部骨折POD患者的腦脊液中可以檢測(cè)到炎癥標(biāo)志物。廣泛性應(yīng)激首次反應(yīng)是免疫系統(tǒng)的非特異性激活,其中一線反應(yīng)是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少〔26〕,從而破壞血腦屏障并損傷大腦〔27〕,這可能是譫妄的潛在機(jī)制正如本研究觀察到的NLR≥3.50會(huì)增加POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究結(jié)果表明〔28〕,PNI<45的患者具有較高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究證實(shí),PNI<46.58的患者,POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。同樣在脊柱手術(shù)患者中觀察到術(shù)前PNI<49.7患者POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高〔29〕。營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致肌肉無(wú)力、腸道菌群改變、免疫功能障礙、傷口愈合延遲和高感染風(fēng)險(xiǎn)〔30〕。上述不利影響可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥包括POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。與這一假設(shè)相一致的是,髖部骨折患者補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)可以縮短住院時(shí)間,減少感染、POD、壓力性潰瘍等術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)〔31〕。老年髖部骨折手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)也意味著手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中出血量增多,加重腦細(xì)胞缺氧;此外,相應(yīng)的麻醉時(shí)間及麻醉藥物使用也將增多,與老年髖部骨折患者POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔32〕。正如本研究結(jié)果所示,手術(shù)時(shí)間≥90 min增加POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

引入多學(xué)科老年護(hù)理途徑是減少POD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)時(shí)間的有效途徑。本研究結(jié)果表明,構(gòu)建的Nomogram模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性相當(dāng)滿意。因此,在術(shù)前收集老年髖部骨折的相關(guān)數(shù)據(jù),結(jié)合本研究構(gòu)建的Nomogram模型,可以早期對(duì)可能發(fā)生POD高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)警,并完善圍術(shù)期治療策略。但是,本研究具有一定局限性,納入患者數(shù)樣本雖然較大,然而Nomogram模型未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證;此外,POD的潛在影響因素較多,該Nomogram模型可能錯(cuò)過(guò)其他重要的危險(xiǎn)變量;最后,這是一項(xiàng)單中心研究,該Nomogram模型推廣可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。