肖艷新 趙立威 李立琴 何姣

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是我國(guó)第一大慢性肝臟疾病，其病理表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性。NAFLD 病程進(jìn)展緩慢，如果發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），則發(fā)生肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增高[1-2]。肥胖、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、代謝綜合征是NASH 患者進(jìn)展為肝纖維化的危險(xiǎn)因素[3]。胰高血糖素樣肽-1 受體（glucagonlike peptide-1 receptor，GLP-1R）激動(dòng)劑用于治療T2DM與肥胖，已證實(shí)能夠降低體重、改善脂質(zhì)代謝與胰島素抵抗、減輕炎癥反應(yīng)[4-5]。度拉糖肽是長(zhǎng)效GLP-1R 激動(dòng)劑，與較短效制劑比較，患者具有更好的耐受性和依從性[6]。本研究對(duì)肥胖T2DM 合并NAFLD 患者給予度拉糖肽治療，觀察治療后患者體重、代謝指標(biāo)及肝臟脂肪含量等指標(biāo)的變化情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2020 年11 月至2021 年7 月在保定市第一中心醫(yī)院門(mén)診及住院的肥胖T2DM 合并NAFLD患者64 例，42 例給予度拉糖肽治療（度拉糖肽組），其中男23 例，女19 例，年齡26～61（38.7±7.0）歲；22 例給予利拉魯肽治療（利拉魯肽組），其中男10 例，女12例，年齡23～56（41.1±7.9）歲。兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999 年WHO 定義的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[7]；FPG 6.1～10.0 mmol/L 且糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）6.5%～9.0%；BMI≥24 kg/m2；符合2018 版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》有關(guān)NAFLD 的診斷[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有甲狀腺髓樣癌病史、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤綜合征或胰腺炎病史等；各種糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，慢性并發(fā)癥急性發(fā)作期；嚴(yán)重心腦血管意外及肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病病史；妊娠或哺乳期女性；入組前3個(gè)月應(yīng)用過(guò)影響肝臟脂肪含量或肝功能的藥物。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2020073），所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前及治療24 周后體重等一般資料、代謝指標(biāo)，并行肝臟影像學(xué)檢查。抽取空腹靜脈血3 mL，采用日本Olympus AU2700 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、FPG、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h-PBG）；采用日本愛(ài)科來(lái)HA8180 高壓液相色譜分析法測(cè)定HbA1C；采用德國(guó)Cobas8000 電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素；采用美國(guó)IMMAGE800 蛋白分析儀散射比濁法測(cè)定CRP；采用XS-500i 電阻抗法測(cè)定PLT。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×空腹胰島素（uU/mL）/22.5；計(jì)算肝纖維化4 因子指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)ib-4）=[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT（109/L）×ALT1/2]。采用荷蘭Philips 公司EPIQ5 超聲儀器進(jìn)行肝臟超聲檢查；采用法國(guó)Echosens 公司FibroScan 502 測(cè)定肝臟脂肪衰減值（controlled attenuation parameters，CAP）。采用美國(guó)General Electric 公司64 排CT 儀進(jìn)行肝臟CT 檢查，測(cè)定肝臟、脾臟CT值，計(jì)算肝/脾CT比值。

1.2.2 治療方法 度拉糖肽組予度拉糖肽（美國(guó)禮來(lái)公司，規(guī)格：1.5 mg/0.5 mL，批號(hào)：S20190022）1.5 mg，1 次/周，皮下注射。利拉魯肽組予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，規(guī)格：3 mL/18 mg，批號(hào)：J20110026）起始劑量為0.6 mg，1 次/d，皮下注射，若無(wú)不可耐受的不良反應(yīng)，每周增加0.6 mg，至1.8 mg，1 次/d，維持該劑量至隨訪(fǎng)結(jié)束。如無(wú)禁忌所有患者均給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批號(hào)：J20120010）0.5 g，3 次/d，口服。同時(shí)給予常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)：在目標(biāo)能量攝入基礎(chǔ)上減少500 kcal/d 能量攝入；建議每周至少運(yùn)動(dòng)3 次，每周運(yùn)動(dòng)時(shí)間150～200 min。血糖達(dá)標(biāo)范圍：FPG≤7 mmol/L，2 h-PBG≤10 mmol/L。如治療12 周后患者FPG 仍未達(dá)標(biāo)，聯(lián)合其他降糖藥物或更改治療方案，同時(shí)患者退出研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。采用多元線(xiàn)性回歸分析治療后Fib-4、CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)或Spearman 秩相關(guān)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床資料比較 治療24 周后，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CRP、CAP 較治療前下降，HDL-C、肝/脾CT 比值較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。利拉魯肽組體重、BMI、腰圍、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CAP 較治療前下降，肝/脾CT 比值較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；TC、LDL-C、HDL-C、CRP 與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與利拉魯肽組比較，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、HOMA-IR 和CAP 下降，肝/脾CT 比值升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與利拉魯肽組比較，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、TC、LDL-C、HbA1C、CRP 和CAP 下降程度更明顯，肝/脾CT 比值升高程度更明顯（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療24 周后臨床資料比較

2.2 度拉糖肽治療24周后患者CAP、肝/脾CT比值差值與體重、代謝指標(biāo)及炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，體重、BMI、HbA1C下降水平與CAP下降水平均呈正相關(guān)（r=0.412、0.405、0.327，均P＜0.05）；體重、BMI、FPG、HOMA-IR 下降水平與肝/脾CT比值升高水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.391、-0.449、-0.539、-0.458，均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值差值與體重、代謝指標(biāo)及炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素 多元線(xiàn)性回歸分析顯示，以CAP 差值為因變量，以體重、BMI、HbA1C差值為自變量，體重、HbA1C差值是CAP 下降的影響因素（均P＜0.05）；以肝/脾CT 比值差值為因變量，以體重、BMI、FPG、HOMA-IR差值為自變量，F(xiàn)PG、BMI差值是肝/脾CT 比值升高的影響因素（均P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素

3 討論

營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩是肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)度堆積的根本原因，NAFLD 已成為90%以上的肥胖、近70%的超重和約25%的正常體重患者的主要健康問(wèn)題[9]。目前尚缺乏有效針對(duì)NAFLD 的治療藥物，但減重、飲食和運(yùn)動(dòng)生活方式干預(yù)是基本治療措施[10]。研究證實(shí)，利拉魯肽能夠改善胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝，降低體重和肝臟脂肪含量[11]。也有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療12 周并未改善肝臟脂肪含量，但這兩項(xiàng)研究只持續(xù)12 周，陰性結(jié)果可能與干預(yù)時(shí)間較短有關(guān)[12-13]。目前有關(guān)度拉糖肽對(duì)NAFLD 患者肝臟脂肪含量影響研究較少。本研究給予肥胖T2DM 合并NAFLD 患者度拉糖肽治療24 周，患者的體重及肝臟脂肪含量下降，肝功能及糖脂代謝紊亂改善，胰島素抵抗減輕。

Kuchay 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，給予合并NAFLD 的T2DM患者度拉糖肽治療24 周，患者體重和肝臟脂肪含量明顯下降。本研究應(yīng)用振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測(cè)CAP 及肝/脾CT 比值評(píng)估肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)度拉糖肽治療24 周時(shí)患者CAP 下降（20.8±7.5）dB/m，較利拉魯肽治療組CAP 水平更低。而肝/脾CT 比值上升0.2±0.1，較利拉魯肽治療組水平更高。提示度拉糖肽可減少肝臟脂肪肝含量，與Kuchay 等[14]的研究結(jié)果一致。在LEAN 研究中，給予NAFLD 患者利拉魯肽治療48周，降低了肝臟脂肪含量并延緩了肝硬化進(jìn)展[15]。有關(guān)度拉糖肽研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽可以降低T2DM 患者肝酶[16]，但并未減少NASH 的血液標(biāo)志物角蛋白-18 及Ⅲ型前膠原肽水平[17]。本研究顯示,度拉糖肽治療后患者肝酶及Fib-4 較前下降，提示度拉糖肽對(duì)NASH 及延緩肝臟纖維化可能有一定作用，但需要病理研究支持。

本研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽治療24 周后患者體重下降7.7%，與利拉魯肽治療組比較，體重水平更低，且多元線(xiàn)性回歸分析提示CAP 下降與體重下降密切相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[14]。既往研究證明，熱量限制引起的體重減輕5%～10%可明顯改善NAFLD/NASH 病理[18]。Petit等[19]選取口服二甲雙胍和（或）胰島素促泌劑、皮下注射胰島素血糖控制不佳的T2DM 患者，給予利拉魯肽1.2 mg、1 次/d 皮下注射治療24 周后，應(yīng)用MRI 評(píng)估患者肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)治療后肝臟脂肪含量下降，且與體重下降呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，度拉糖肽降低CAP 作用優(yōu)于利拉魯肽，可能與其降低體重更為顯著有關(guān)。度拉糖肽治療后患者CRP 水平較利拉魯肽組水平更低，推測(cè)體重下降后患者體內(nèi)慢性炎癥水平下降也是肝臟脂肪含量改善的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽治療24 周后糖脂代謝紊亂明顯改善，但較利拉魯肽治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多元線(xiàn)性回歸分析提示CAP 下降與血糖下降密切相關(guān)?；A(chǔ)研究顯示，肝臟新生脂肪生成受碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，而血糖升高時(shí)該轉(zhuǎn)錄因子水平增高[20]。度拉糖肽可能通過(guò)降低血糖從而達(dá)到降低肝內(nèi)脂肪作用。

本研究度拉糖肽治療組有3 例患者因消化道不良反應(yīng)退出研究，停藥后癥狀均緩解，無(wú)其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。度拉糖肽治療24 周能夠有效降低肝臟脂肪含量，優(yōu)于利拉魯肽，且安全性良好。本研究樣本量小且尚未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照大樣本研究，并延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，明確度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 患者持續(xù)作用及是否可延緩或避免肝纖維化發(fā)生。