陳維軍 邱禮鳳 邵凱南 賈勇士 詹文明 李強 邱凌云 丁潔妮 林白樺 梁曉東 李玉成

立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）目前已經成為不可手術的早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準治療方法[1]。與手術相比，SBRT 具有可門診治療、無創(chuàng)、無嚴重并發(fā)癥等優(yōu)點[2-4]。由于SBRT 技術的靶區(qū)劑量高和靶區(qū)周邊正常組織劑量迅速跌落的劑量學特征，因此對SBRT 技術無論在計劃評估還是治療實施時的劑量學精度和擺位精度都要求非常高。由于肺部腫瘤一般會受到呼吸運動或心性搏動的影響，若SBRT 治療時依舊采取傳統(tǒng)的放療技術，則在治療過程中，隨著呼吸運動的發(fā)生，腫瘤便會受到周圍組織器官的運動牽拉變形脫離靶區(qū)，造成照射野內腫瘤所處位置發(fā)生變化。此時照射野內人體組織的電子密度和劑量分布也將發(fā)生變化，進而引起靶區(qū)內劑量學的改變，主要體現在治療過程中運動靶區(qū)及危及器官所引起的相互運動效應和照射野邊緣劑量鈍化的劑量梯度效應[5]。腫瘤運動將會導致其接受的治療劑量不足，正常組織接受的劑量增加，從而出現腫瘤細胞殺滅不完全而正常組織并發(fā)癥發(fā)生率增加的現象[6]。有學者建議，采用呼吸門控技術或者腹部加壓術可以較好地控制腫瘤運動，進而減少實際治療時的劑量偏差[7-9]。此外，一些學者提出采用四維CT-ITV 法[10-11]，定位時對患者行四維CT 掃描，觀察腫瘤的運動度，確定相應的靶區(qū)外放邊界（setup margin，SM），將腫瘤的活動區(qū)域都納入計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），確保在每個呼吸時相，運動腫瘤都可以被照射到，此種方法在一定程度上可以減少邊緣梯度效應但并不能消除?，F階段國際上主流的治療計劃系統(tǒng)對于運動器官和靶區(qū)的劑量學評估還停留在三維劑量學階段，而且對于運動器官和靶區(qū)的四維劑量學評估，大多還停留在模擬的水平[12-14]。本團隊提出了一種新的四維劑量重建方法，擬將腫瘤運動周期內不同時相下不同的解剖結構與實際照射劑量相結合，以解決治療中因腫瘤運動引起的劑量學誤差問題，并將此方法應用于10例行SBRT 治療的早期NSCLC 患者的四維劑量學重建和統(tǒng)計分析，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 一般資料 序貫選取2022 年1 月至2023 年1月在浙江省人民醫(yī)院接受放療的NSCLC 患者10 例，其中男9 例，女1 例；年齡64～82 歲，中位年齡為71歲。納入標準：無放療禁忌證，卡氏評分（Karnofsky performance scale，KPS）＞70 分。排除標準：放療禁忌證，合并其他基礎疾病影響本次研究結果觀察，合并其他腫瘤。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：QT2023296），所有患者均知情同意，并按照《赫爾辛基宣言》的倫理標準進行。

1.2 CT 模擬定位、靶區(qū)勾畫及三維計劃設計 患者模擬定位時均采用平躺式仰臥位，雙手置于托架上，且均選擇頸胸一體熱塑膜對患者進行體位固定，并沿肋骨下緣對熱塑膜進行裁剪，以保證由呼吸運動引起的體表信號不受熱塑膜的覆蓋，便于監(jiān)測患者腫瘤運動信號。打開SentinelTM（V 5.4.2 SP3，C-RAD Positioning AB,Uppsala，Sweden）光學體表追蹤系統(tǒng)，將監(jiān)測門控點放置于肋骨下緣（圖1，見插頁），用于采集腫瘤運動狀態(tài)波形曲線。觀察患者呼吸情況，采集呼吸頻率并設置合理的呼吸基線與頻率范圍，待呼吸頻率均勻重復幾個周期后使用CT 模擬機（version discovery CT590，GE，Wisconsin USA）對患者行四維CT 掃描，掃描時患者均采用自由呼吸方式，層厚為2.5 mm。將所有四維CT 圖像序列傳至MonacoTM（V5.11，Elekta AB，Stockhoim，Sweden）放療計劃系統(tǒng)，由高年資放療醫(yī)師根據ICRU62 和83 號報告對接受SBRT 的患者靶區(qū)和危及器官進行勾畫[15-16]；由高年資物理師采用容積調強技術，按照傳統(tǒng)的方法在平均密度投影（average intensity projection，AIP）CT 圖像上進行SBRT 計劃設計，所使用的射線為能量6 MV 的X 射線，劑量計算網格為0.2 cm/voxel，得到的靶區(qū)和危及器官得到的劑量命名為三維劑量，劑量評估標準參考AAPM101 號報告要求（表1）[17]。

表1 SBRT 放療計劃劑量評估標準

圖1 患者治療狀態(tài)下的腫瘤運動波形曲線的獲?。ㄗ髠燃t點為門控點位置）

1.3 四維劑量重建方法

1.3.1 時間-劑量權重的獲取 采用Catalyst SystemsTM（V5.4.2 SP3，C-RAD Positioning AB，Uppsala，Sweden）進行光學體表配準下的輔助擺位，并在治療時使用該系統(tǒng)自動獲得患者的腫瘤運動狀態(tài)波形曲線，待患者治療完畢后，將采集到的腫瘤運動曲線文件導出，使用Python 語言對治療時腫瘤運動波形曲線按振幅從波谷至波峰均分為5 等份（圖2），并求出一次完整治療中每個CT時相所占的時間-劑量權重（圖3）。見公式1：

圖2 治療中腫瘤各時相CT上駐留時間-劑量權重計算示意圖

圖3 10 例患者各時相CT 上治療駐留時間占總周期的權重

注：公式中w 為呼吸持續(xù)時間-劑量權重，t 為某一呼吸時相的持續(xù)時間。分為5 等份的原因為肺部腫瘤的運動在體表信號上表現為規(guī)則性的往返運動波形，5 等份即可代表患者體內腫瘤的一次往返運動

1.3.2 四維劑量重建 將原放療計劃分別投射到CT-10%至CT-50%的5 組CT 圖像序列上,處方劑量分別按照上述獲得的時間-劑量權重進行加權后正向重算，獲得經加權的劑量分布信息，分別為Dose1、Dose2、Dose3、Dose4 和Dose5。 使用MIM software（V7.2.7，Mim Software，Cleveland，USA）將Dose1 至Dose5 的5 組劑量分布信息形變映射并疊加至AIP-CT 圖像中，獲得經時間-劑量加權的四維劑量分布信息（圖4），得到的靶區(qū)和危及器官得到的劑量，命名為四維劑量。

圖4 四維劑量重建流程圖

1.4 統(tǒng)計學處理 所有數據均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理。分別統(tǒng)計三維劑量與四維重建劑量信息，包括PTV 的最小劑量DMin和最大劑量DMax,；劑量梯度指數R50（PTV 處方劑量50%等劑量線包繞的體積度與PTV體積的比值）、D2cm（表示PTV 外任意方向2 cm 處的最大劑量）、適形指數（conformity index，CI）；全肺的平均劑量（DMean）、V10、V20、V12.5、V13.5；心臟的最大劑量（DMax）和平均劑量（DMean）；脊髓的最大劑量（DMax）；肋骨的最大劑量（DMax）和肋骨超過3 cm3體積對應的劑量（D3）。

所有數據采用Shapiro-Wilk 正態(tài)檢驗，發(fā)現心臟的平均劑量和最大劑量、R50和D2cm不符合正態(tài)分布，其余數據符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的數據采用表示，用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的數據采用M（P25，P75）表示，用Wilcoxon 兩樣本秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用GraphPad Prism 5 作圖。

利用公式2、3 對CI 以及R50進行計算。

利用公式4 對三維、四維劑量進行劑量學評估的參數偏差值計算，并使用GraphPad Prism 5 作圖。

注：CI 指治療體積與PTV 的比值，式中VT，ref表示PTV 的體積與100%處方劑量線所圍成的體積的交集；VT表示PTV 的體積；Vref表示100%處方劑量線所圍成的體積。CI 數值越接近1，其適形度越好

注：R50為PTV 處方劑量50%等劑量線的體積與PTV 體積的比值，公式中VIDC50%表示50%處方劑量線所圍成的體積

注：3D 表示傳統(tǒng)三維劑量計算方式下靶區(qū)和正常組織所接受到的劑量學評估參數，4D 表示對四維劑量重建后靶區(qū)和正常組織所接受到的劑量學評估參數。Dif 表示偏差值，其數值越小，說明三維劑量與四維劑量的差異越小

2 結果

2.1 靶區(qū)及危及器官的三維劑量與四維重建劑量的劑量學參數比較 PTV 的CI 及R50、全肺的DMean及V10、肋骨的D3兩者比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余靶區(qū)以及危及器官的三維、四維劑量學參數比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 患者靶區(qū)和危及器官三維劑量與四維重建劑量的參數比較

2.2 靶區(qū)及危及器官三維劑量與四維的劑量偏差比較 危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的橫向比較顯示，所有參數的平均劑量偏差都在5%以內，見表3。對危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的縱向比較如圖5 至圖9 所示，除第5 例患者的肺和心臟以及第9 例患者肺和CI 的劑量偏差＞5%以外，其余患者的相關參數的劑量偏差均在5%以內。

表3 患者靶區(qū)和危及器官三維劑量與四維重建劑量的偏差比較（%）

圖6 全肺的DMean、V10、V20偏差

圖7 全肺V12.5、V13.5以及PTV 的R50劑偏差

圖8 心臟DMean、DMax以及PTV 的D2 cm劑量偏差

圖9 計劃靶區(qū)的DMax、DMin以及CI 偏差

3 討論

目前主流的計劃系統(tǒng)使用容積旋轉調強技術（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術治療肺癌SBRT 計劃時經常在四維CT 重建的CT-A 圖像進行計劃設計，然而這樣只能近似地計算出不同時相上的患者所獲得的劑量[18-19]。在胸部腫瘤中，呼吸運動導致的腫瘤和危及器官的運動是放療中劑量不確定因素之一[20-21]。對于肺部腫瘤的SBRT 等大劑量低分次的放療消融技術，已有的研究表明，動態(tài)器官和靶區(qū)在治療時所受到的劑量因劑量梯度效應會發(fā)生變化，但變化的量在個體的患者身上無法衡量；對于使用調強等技術來實施SBRT 治療，必須考慮照射野與運動器官和靶區(qū)的相互運動效應，這個效應引起的個體的患者劑量學變化也暫時無法衡量[22-23]。這兩個不確定的因素引起的總的劑量學變化，導致了臨床放療醫(yī)師對于運動靶區(qū)和器官的劑量評估上的缺陷。本文提出的基于治療中實時腫瘤運動狀態(tài)的四維劑量重建方法，考慮了運動腫瘤在放療實施期間，患者體內結構的變化，彌補了傳統(tǒng)平均時相加權的計算方法的缺陷。

筆者對10 例行SBRT 治療的早期NSCLC 患者進行四維劑量學評估，并與傳統(tǒng)的三維劑量學評估方法進行劑量學參數的對比分析發(fā)現，所有參數的平均劑量偏差都在5%以內。對危及器官和靶區(qū)的三維劑量與四維劑量偏差的縱向比較如圖5-9所示，但是對患者獨立對比分析發(fā)現，除第5 例患者的肺和心臟以及第9 例患者肺和CI的劑量偏差＞5%其余患者的相關參數的劑量偏差均在5%以內，三維劑量和四維重建劑量差異的主要來源筆者認為主要是AIP時相圖像和T10%～T50%時相圖像解剖結構發(fā)生變化導致CT值不同從而引起劑量計算的差異。通過分析比較三維劑量與四維劑量，發(fā)現全肺DMean及V10、PTV 的CI 及R50、肋骨D3差異均有統(tǒng)計學意義，其余靶區(qū)以及危及器官參數的三維、四維劑量比較差異均無統(tǒng)計學意義。因此對于受呼吸運動影響比較大的肺部腫瘤，尤其對分次劑量比較高SBRT計劃，在進行計劃評估時更要著重關注靶區(qū)和危及器官的四維劑量。

由表2 可知肺、心臟及肋骨的四維劑量均比三維評估的劑量大；而PTV DMax、PTV DMin、CI、D2cm，則變小；脊髓的差異不大。因此，臨床醫(yī)生在評估SBRT計劃時，對于靶區(qū)劑量采用三維評估時可能導致靶區(qū)劑量不足，對于肺、心臟和肋骨等危及器官的三維劑量評估時可能會導致危及器官劑量實際接受的劑量要高于三維計算的劑量，但是對于受呼吸影響不大的骨性結構脊髓來說，兩者之間幾乎無劑量差異，雖然脊髓的三維劑量與四維劑量差異不大，但脊髓屬于串行器官，如果某一點受到的劑量過高就會導致整個器官功能的喪失，因此，還是要密切關注脊髓的劑量變化并對其謹慎評估。

由圖9和表2可見，靶區(qū)的劑量偏差范圍在-11.15%～6.83%，運動器官的劑量偏差范圍在-11.20%～25%，與Sun 等[24]通過呼吸加權得到的劑量偏差靶區(qū)-14.73%～12.73%，危及器官劑量偏差-8.99%～8.56%的結果具有一定的差異，其原因可能是兩者選擇的患者類型不同，Sun 等[24]選擇的患者均為肺下葉NSCLC 患者，腫瘤運動幅度較大，而本文隨機選用的上、中、下葉的NSCLC 患者。同時Sun等[24]通過將各時相劑量變形配準映射50%的時相CT圖像中，而本文是基于AIP圖像上進行劑量映射疊加。此外，Ehrbar[25]等對9例腹部和胸部腫瘤患者進行回顧性研究，在進行剛行配準之后得到的四維劑量與三維劑量之間的偏差為靶體積為-2.1%～1.4%，危及器官為-0.8%～1.7%，由于兩者之間選擇的患者不一樣，靶區(qū)和危及器官受呼吸運動的影響也有差異；其次兩者之間的配準方法也有差異。但是以上兩項研究和本研究充分說明了呼吸運動會影響靶區(qū)所受的實際劑量的事實，因而在實際治療中要特別關注其影響。

ICRU-24號報道指出靶區(qū)劑量偏差5%以上就可能使原發(fā)灶失控或并發(fā)癥發(fā)生率增加[26]，通過本研究筆者發(fā)現對于大部分患者目前采用傳統(tǒng)三維劑量評估方式對肺癌的SBRT放療計劃評估不會使原發(fā)灶失控或并發(fā)癥發(fā)生率增加；但通過10 例患者的個體化對比分析，筆者發(fā)現第5例患者的心臟平均劑量偏差和第9例患者的靶區(qū)和肺的劑量偏差超過5%，其原因可能是實際治療時腫瘤運動曲線不規(guī)律且與CT模擬機采集的呼吸曲線不一致引起。對于這類位于胸部的腫瘤運動幅度較大患者，筆者認為在CT 模擬定位之前進行有規(guī)律的呼吸訓練能夠提高患者在治療時呼吸頻率與采集的呼吸頻率吻合度，也即提高患者體內腫瘤與解剖結構運動的重復性，以降低傳統(tǒng)三維劑量學評估的誤差影響。

本文采用四維劑量重建方法，考慮到了患者治療期間不同時相下患者解剖結構變化，并依據不同時相CT在治療期間的時間權重進行了劑量加權修正，彌補了傳統(tǒng)按平均時間劑量權重分配的方法的不足，可以更加準確反映患者實際的受照射劑量。將此方法應用于10 例肺癌SBRT 患者的四維劑量學重建，筆者發(fā)現對于大部分患者其劑量偏差都在5%以內，但使用四維劑量學的計算方式，因其評估方式更加科學合理，有利于臨床醫(yī)生對患者的放療時的實際放療劑量有一定的認知及把握，以及對腫瘤的殺滅和患者放療后并發(fā)癥的預測。除此之外，本研究存在一定的不足，本文只是對患者的呼吸振幅進行5等分且樣本量較少，后續(xù)加大樣本量并對振幅進行10等分然后加權得到四維劑量進行研究，使得計算的劑量更加接近實際治療的劑量。此外，本文所述的四維劑量重建方法是以照射野同步照射到患者為假設前提，未考慮子野傳遞劑量的時間同步問題，本方法有待進一步改進。但總體來說，本文這一劑量重建方法的提出，為放療的更加精準實施并臨床獲益提供了一定的理論支撐。