路振凱，張利丹，呂 健，謝雁鳴*

肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床綜合評價

路振凱1，張利丹1，呂 健2*，謝雁鳴1*

1. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091

通過系統(tǒng)、多學科的方法對肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）進行多維度價值評估。按照《藥品臨床證據(jù)和價值評估管理指南》標準，基于循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合問卷調(diào)查、衛(wèi)生技術(shù)評估、藥物經(jīng)濟學評價等方法，利用多準則決策分析模型，從有效性、安全性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度對該藥治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床證據(jù)和臨床價值進行綜合評估，最終形成“臨床證據(jù)和價值評估指數(shù)”?；谧C據(jù)充分性結(jié)果和已知風險評價結(jié)果，肝爽顆粒安全性等級為B，認為風險可控、安全性較好；基于證據(jù)質(zhì)量評價和證據(jù)價值評價結(jié)果，提示肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋在改善肝硬化患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、白蛋白、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原蛋白方面優(yōu)于單用恩替卡韋治療（＜0.05），有效性等級為A，認為該藥有效性好、臨床意義大；肝爽顆粒在臨床、企業(yè)、產(chǎn)業(yè)3方面均具有一定創(chuàng)新性，創(chuàng)新性等級為B；根據(jù)肝爽顆粒治療肝硬化的成本-效果結(jié)果顯示，認為該藥經(jīng)濟性較好，經(jīng)濟性等級B；綜合醫(yī)護人員和患者問卷得分情況，適宜性等級為B；與同類藥相比，肝爽顆粒價格適中合理，可負擔性好，覆蓋全國26個省市自治區(qū)的2636家醫(yī)院，可及性等級為B；基于中醫(yī)藥特色評定規(guī)則，中醫(yī)藥特色等級為B，認為該藥中醫(yī)藥特色較為突出。綜合“6＋1”維度結(jié)果，運用CSC V2.0軟件計算得出肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的綜合衡量價值為B類。基于肝爽顆粒各維度評價結(jié)果及綜合評價分數(shù)，表明肝爽顆粒臨床價值較好，建議進一步開展藥效機制研究，提高循證證據(jù)質(zhì)量，充分發(fā)揮肝爽顆粒的臨床價值優(yōu)勢。

肝爽顆粒；肝硬化；肝損傷；肝郁脾虛證；臨床綜合評價

據(jù)統(tǒng)計每年有超100萬人死于感染乙肝病毒相關(guān)疾病，其中肝硬化死亡率占52%[1]，我國乙肝病毒感染者約7000萬人，進展至肝硬化者占比高達60%，年發(fā)生率為0.4%～14.2%[2]。針對肝硬化的治療西醫(yī)強調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等措施，長期治療不良反應明顯且常有反跳現(xiàn)象及耐藥性的發(fā)生[3]。馬起山等[4]通過對全國范圍內(nèi)27家肝炎肝硬化住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝炎肝硬化治療費用明顯高于間接費用（因住院而導致的經(jīng)濟負擔，包括因治療而導致的工作或?qū)W習時間的損失、家庭生活的變動等費用），醫(yī)療費用總體呈上升趨勢，嚴重影響患者生活質(zhì)量，造成大量的經(jīng)濟和社會負擔。因此，尋求有效、安全可及性高的治療方法具有重要意義。

肝硬化屬中醫(yī)“癥積”“臌脹”“肝著”等范疇，病機以本虛標實為主[5]，患者感邪日久，臟腑虛損，氣機阻滯，脾虛則完谷不化、痰濕內(nèi)生，并見不思飲食之癥，氣滯則推動無力，血液運行受阻，病理產(chǎn)物堆積、熱從內(nèi)生，而至肝郁脾虛。肝爽顆粒化裁于《太平惠民和劑局方》經(jīng)典名方逍遙散，包括柴胡、黨參等13味中藥，具有疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護肝、軟堅散結(jié)的功效，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），針對肝硬化伴胃底食管靜脈曲張的患者，可明顯降低出血風險，在改善肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等癥狀療效顯著[6]。

肝爽顆粒2019年載入中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]。本研究基于有效性、安全性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度，評價該藥物綜合價值，為醫(yī)院臨床合理用藥及國家基本藥物目錄準入等決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)資料復雜，分別按不同維度對資料來源進行歸總，見表1。

表1 “6＋1”維度資料獲取方式

1.2 文獻檢索

為全面獲取肝爽顆粒治療肝硬化的文獻數(shù)據(jù)信息，使用“肝爽”“肝爽顆?！薄奥愿窝住薄耙倚透窝住薄案卫w維化”“肝硬化”作為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫進行全文或主題詞檢索；以“Gan Shuang”“Gan Shuang Granule”“Chronic Hepatitis”“Hepatitis B”“Liver Fibrosis”“Liver Cirrhosis”作為關(guān)鍵詞在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫進行全文或主題詞檢索，時間限制為肝爽顆粒上市日期2006年1月1日至2021年5月10日，將檢索出來的各類型的文獻進行整理，分別建立安全性、有效性和經(jīng)濟性數(shù)據(jù)集。

1.3 問卷調(diào)查

根據(jù)調(diào)查對象的不同，設(shè)計醫(yī)護版和患者版2個版本的調(diào)查問卷，在全國范圍內(nèi)以問卷星APP實施。

1.4 評價方法

肝爽顆粒臨床證據(jù)和價值評估遵照2021年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》和《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》制定的相關(guān)規(guī)定和管理規(guī)范[8]，應用循證醫(yī)學、問卷調(diào)查、衛(wèi)生技術(shù)評估、藥品經(jīng)濟學評價等方法，從有效性、安全性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度對藥品臨床證據(jù)和臨床價值進行綜合評估，并形成“臨床證據(jù)和價值評估指數(shù)”。此次研究基于多準則決策分析模型（multi-criteria decision analysis model，MCDA）[9]，由135位專家會議投票對各維度進行賦權(quán)，采用中成藥臨床證據(jù)和價值評估軟件（CSC V2.0）計算該藥臨床價值標準化分值，等頻離散原則轉(zhuǎn)化等級。評估流程見圖1。

圖1 臨床證據(jù)和價值評估流程

1.5 質(zhì)量控制

按國際公認的循證醫(yī)學證據(jù)評價方法對本研究實施全過程進行質(zhì)量控制，具體評價工具見表2。證據(jù)質(zhì)量評價采用雙人評價，各維度評價人撰寫報告后由質(zhì)量控制人員進行審核，由負責人匯總整合后，召開內(nèi)部專家會議，對評價結(jié)果和報告內(nèi)容進行全面審核及修訂。

1.6 藥理與藥學特性

1.6.1 藥理與藥效學研究 肝爽顆粒中的柚皮苷通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，調(diào)節(jié)下游造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）分子介導的調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg），抵抗肝細胞凋亡，維持其穩(wěn)定性[10-11]。此外，肝爽顆?？上抡{(diào)細胞色素P450 2E1/1A2（cytochrome P450 2E1/1A2，CYP2E1/1A2）活性，減少毒性產(chǎn)物-乙酰對位苯醌亞胺（-acetyl--benzoquinone imine，NAPQI）的生成，激活核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2），增加抗氧化酶表達，加速藥物成分的無害代謝，起到預防藥物性肝損傷的作用[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝爽顆粒干預3 d后的Wister大鼠ip-半乳糖胺構(gòu)建急性肝損傷模型，干預組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平較對照組升高幅度明顯減小，膽汁引流量升高，提示肝爽顆粒有較好的保肝利膽作用[14]。

表2 評價工具

1.6.2 急性毒性與長期毒性實驗 急性毒性實驗顯示，小鼠每日ig肝爽顆粒浸膏生藥量236 g/kg（相當于60 kg人臨床日用劑量的157倍），連續(xù)觀察7 d，小鼠一般狀況良好，無1例死亡。長期毒性實驗顯示，大鼠ig肝爽顆粒生藥量15、30、60 g/kg（分別為臨床每日用量的15、30、60倍），在連續(xù)給藥6個月后停藥2周，大鼠一般狀況良好、肝腎功能和生化指標均無明顯影響，主要臟器的組織結(jié)構(gòu)基本正常，未見毒性損害[15]。

1.6.3 藥學質(zhì)量評價 肝爽顆粒質(zhì)量符合國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定，原輔料標準依照《中國藥典》2020年版取得國家藥品GMP認證證書，在河北省藥品監(jiān)督管理局備案。

2 結(jié)果

2.1 安全性

2.1.1 證據(jù)概述 根據(jù)SRS顯示的數(shù)據(jù)，肝爽顆粒上市至2020年12月31日所有不良反應數(shù)據(jù)共184例，包括一般不良反應181例（占病例總數(shù)的98.37%）、嚴重不良反應3例（占病例總數(shù)的1.63%），平均年齡52.28歲，主要累積胃腸系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢等；根據(jù)安全性數(shù)據(jù)集顯示在使用肝爽顆粒的1554例患者中共有23例發(fā)生不良反應，不良反應程度均為一般，無嚴重不良反應，主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，與SRS結(jié)果基本一致。

藥品生產(chǎn)企業(yè)成立了藥物警戒部和藥品安全委員會，構(gòu)建完善了質(zhì)量管理體系及相關(guān)風險管理文件，建立不良反應報告和監(jiān)測管理制度和藥物警戒年度報告制度，定期進行安全性文獻檢索；按要求開展說明書更新工作；據(jù)企業(yè)記錄近3年無因產(chǎn)品不合格而被召回的情況，未有被藥品監(jiān)管機構(gòu)通報/ 約談的相關(guān)情況。肝爽顆粒上市前開展的動物急性毒性實驗與長期毒性實驗結(jié)果顯示，動物一般狀況良好、肝腎功能和生化指標均無明顯影響，主要臟器的組織結(jié)構(gòu)基本正常，未見毒性損害。

2.1.2 證據(jù)評價 根據(jù)本品開展的安全性研究類型，表明證據(jù)比較充分，安全性結(jié)論較明確。因未開展主動監(jiān)測無法準確獲知肝爽顆粒嚴重不良反應發(fā)生率，故采用SRS數(shù)據(jù)與銷售數(shù)據(jù)近似估計，

嚴重不良反應發(fā)生率近似估計值＝SRS報告數(shù)×療程用量×風險系數(shù)/銷售量

其中風險系數(shù)反映了不良反應發(fā)生但未能上報SRS的情況。根據(jù)SCS V2.0軟件計算結(jié)果，可知肝爽顆粒不良反應發(fā)生率為0.000 2%，國際醫(yī)學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分級為非常罕見，已知風險較小。以證據(jù)充分性作為橫坐標，已知風險作為縱坐標，構(gòu)建安全性證據(jù)-風險矩象限（圖2），通過計算安全性標準化效用分數(shù)為0.38，評價等級為B，即基于現(xiàn)有研究，認為風險較可控，安全性較好。

圖2 安全性證據(jù)-風險矩陣

2.2 有效性

2.2.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒是臨床治療肝炎肝硬化常用的顆粒劑，入選中國中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)委員會制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》[7]，《中成藥臨床應用指南》推薦該藥治療自身免疫性肝病及肝硬化肝郁脾虛證，同時該藥是中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社《臨床路徑釋義》消化病分冊中的推薦用藥，并于2020年中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會出臺《肝爽顆粒治療肝纖維化臨床應用專家共識》（共識編號：GS/CACM274-2020）[16]。

有效性數(shù)據(jù)集納入標準遵照PICOS原則，研究人群（P）：以慢性肝硬化患者為本研究的目標人群，符合第9版《內(nèi)科學》肝硬化的診斷標準；干預措施（I）：口服肝爽顆粒＋西醫(yī)基礎(chǔ)治療（保肝、利尿等對癥治療措施）；對照措施（C）：單用西醫(yī)基礎(chǔ)治療（保肝、利尿等對癥治療措施）；結(jié)局指標（O）：治療后患者的血清ALT、AST、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、層黏連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（type III procollagen，PCIII）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、IV型膠原（type IV collagen，IV-C）水平及不良反應；研究類型（S）：為隨機對照試驗，且不受語種及發(fā)表限制。排除標準：試驗組聯(lián)合中醫(yī)外治等干預措施、聯(lián)合其他中藥制劑、非隨機對照試驗、無法獲取全文。最終納入30項研究[17-46]，總樣本量為2311例，其中試驗組1157例，對照組1154例，納入研究的基本特征見表3，基線均為均衡。30項研究均未報道研究方案、樣本量估算、盲法實施、隨機分配方案的隱藏情況。14項研究[17,19,21-23,27,29,37-39,41-44]報道了隨機的具體實施方案，3項研究[17,21,23]采用抽簽法，8項研究[19,22,27,29,37-39,41]采用隨機編碼表，2項研究[43-44]根據(jù)治療方式隨機，1項研究[42]根據(jù)入院方式隨機，治療方式和入院方式隨機2種隨機方式被評為具有高偏倚風險。5項研究報道通過倫理審查[20-22,28,44]，19項研究報道患者均簽署知情同意書[17-26,28-30,32,39,43-46]。1項研究[26]未完全報道預先指定的指標，存在選擇性報告結(jié)果的情況；2項研究[45-46]未提前設(shè)定結(jié)局指標，偏倚風險未知。

表3 納入研究的基本信息

I-試驗組 P-對照組 A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 D-水飛薊賓葡甲胺片 E-α-干擾素 ①ALT水平 ②AST ③TBIL水平 ④ALB水平 ⑤LN水平 ⑥PCⅢ水平 ⑦HA水平 ⑧Ⅳ-C水平 ⑨不良反應發(fā)生率 ?未提及

I-experimental group P-control group A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets D-Silybin Meglumine Tablets E-alpha-interferon ①ALT level ②AST level ③TBIL level ④ALB level ⑤LN level ⑥PCIII level ⑦HA level ⑧IV-C level ⑨incidence of adverse reactions ?not mentioned

Meta分析表明，肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL、ALB、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平方面優(yōu)于單用恩替卡韋治療，差異具有統(tǒng)計學意義（＜0.05），二者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（＝0.52＞0.05），提示在恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合肝爽顆粒不會增加用藥風險。肝爽顆粒聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL水平方面與單用水飛薊賓葡甲胺片治療相比差異不具有統(tǒng)計學意義（＞0.05）。Meta分析結(jié)果見表4。采用AMSTAR2標準評價Meta分析報告的質(zhì)量，結(jié)果顯示，本項Meta分析未報道相關(guān)利益沖突，總體質(zhì)量較好。

表4 納入研究的基本信息證據(jù)概要

A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-水飛薊賓葡甲胺片 ADR-藥物不良反應

A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Silybin Meglumine Tablets ADR-adverse drug reactions

2.2.2 證據(jù)評價 從證據(jù)價值和證據(jù)質(zhì)量2個方面對有效性進行評價，證據(jù)質(zhì)量按照GRADE證據(jù)體系進行評價，GRADE評價結(jié)果見表4。

證據(jù)價值參照PICO原則，根據(jù)干預措施的情況、對照組是否為指南推薦用藥以及結(jié)局指標的重要程度來衡量，采用加權(quán)乘積模型（weighted product model，WPM）[47]，通過CSC V2.0軟件計算可知，肝爽顆粒治療肝硬化有效性證據(jù)價值為A；以證據(jù)價值為橫坐標，證據(jù)質(zhì)量為縱坐標，構(gòu)建有效性證據(jù)價值-質(zhì)量矩陣（圖3），通過計算有效性標準化效用分數(shù)為0.74，評價等級為A，即有效性好，臨床意義大。

2.3 經(jīng)濟性

2.3.1 證據(jù)概述 2021年6月北京中醫(yī)藥大學中藥藥物經(jīng)濟學評價研究所從醫(yī)保角度出發(fā)，分別以肝爽顆粒為試驗組，同類藥復方鱉甲軟肝片為對照組，開展北京某三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)的回顧性隊列研究。采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio，CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）2種方法對試驗組藥物和對照組藥物的經(jīng)濟性進行評價。結(jié)果顯示代償期試驗組具有一定的成本效果比優(yōu)勢，敏感性分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。失代償期試驗組成本較高，ALT復常率較低，但差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 有效性證據(jù)價值-質(zhì)量矩陣

本研究團隊從全社會衛(wèi)生體系角度出發(fā)，選擇恩替卡韋作為對照組，肝爽顆粒＋恩替卡韋作為試驗組，采用Treeage Pro 2011軟件構(gòu)建治療肝硬化的決策樹模型。成本效果分析顯示，試驗組的成本高于對照組，同時所獲得效果也高于對照組，以2020年人均可支配收入作為基礎(chǔ)分析的參考閾值來看，患者的意愿支付價格高于兩組ICER，提示肝爽顆粒加恩替卡韋更具有經(jīng)濟性。通過CASP經(jīng)濟學評價清單對肝爽顆粒的經(jīng)濟學研究進行再評價得知，經(jīng)濟學報告基于真實世界數(shù)據(jù)，提出了明確的問題，較為恰當?shù)卦u價和比較了干預的效果和成本，但屬于單中心研究，樣本量較少，未考慮貼現(xiàn)率，未進行充分的敏感性分析，具有一定的局限性。

2.3.2 證據(jù)評價 從證據(jù)價值和證據(jù)質(zhì)量2個方面對藥物經(jīng)濟性進行評價，證據(jù)價值從增量效應水平和干預方案成本2個方面進行評價，采用成本-效果分析法，可知該藥治療肝硬化增量效應水平評價為C，增量效應較大，成本水平評價為B，成本水平一般。以增量效應水平為縱坐標，干預方案成本為橫坐標，構(gòu)建經(jīng)濟性價值評價矩陣（圖4），通過計算經(jīng)濟性標準化效用分數(shù)為0.25，評價等級為B，即經(jīng)濟性價值較高。

2.4 創(chuàng)新性

2.4.1 證據(jù)概述 西醫(yī)治療肝硬化強調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗纖維化等綜合治療方法。抗病毒藥物包括干擾素和核苷類藥物，其中干擾素治療慢性乙肝的效果不甚滿意，而一些新的核苷類藥物遠期療效不好，常有反跳現(xiàn)象發(fā)生，如拉米夫定的核苷類藥物，長期使用可能產(chǎn)生病毒變異、出現(xiàn)耐藥性的問題。而中醫(yī)藥注重整體調(diào)理、防治并重，在肝硬化的長期治療中具有明顯優(yōu)勢。該藥源于中醫(yī)經(jīng)典名方逍遙散，立足整體觀念，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），具有治肝兼顧脾胃，治肝不傷脾胃的特點，是治療肝硬化辨證為肝郁脾虛證唯一的中成藥，在保肝抗炎、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的同時，具有一定的抗抑郁作用，體現(xiàn)臨床創(chuàng)新性[48]。企業(yè)在服務體系創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新方面開展了大量工作，秉承“專家、科技和學術(shù)帶動企業(yè)發(fā)展”的理念，重科研、重質(zhì)量，通過學術(shù)創(chuàng)新造福更多患者，制定完整的質(zhì)量標準體系。

圖4 經(jīng)濟性價值評價矩陣

2.5 適宜性

2.5.1 證據(jù)概述 2021年4月25日—6月30日在全國范圍內(nèi)以線上問卷APP的形式進行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示共調(diào)查使用肝爽顆粒的醫(yī)護人員123人、服用肝爽顆粒的患者110名，受訪者來自河北、天津、陜西等20個省市自治區(qū)，報告結(jié)果顯示該藥易為患者掌握和接受，無特殊技術(shù)和管理要求，對臨床工作者以及使用本藥品的患者具有較好的適宜性。

2.5.2 證據(jù)評價 本維度評價共設(shè)置2個一級指標，9個二級指標，結(jié)合問卷調(diào)查結(jié)果，最終得出適宜性評分為3.15，等級為B，見表5。

表5 肝爽顆粒適宜性調(diào)查結(jié)果匯總

根據(jù)醫(yī)護版及患者版調(diào)查問卷結(jié)果所得

Based on the results of the medical and patient versions of the questionnaire

2.6 可及性

2.6.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒中位價格為42.99元/盒，日治療費用為14.33元，按照2個月的療程計算，療程總金額為859.8元，價格較合理。肝爽顆粒限定日費用占治療城鎮(zhèn)居民可支配收入中位數(shù)的2.59%，占農(nóng)村居民可支配收入中位數(shù)的10.32%，以人均可支配收入為參照，提示該藥可負擔性較好；銷售覆蓋北京、天津等26個省市自治區(qū)，覆蓋醫(yī)院2636家，其中三級醫(yī)院448家，配備比為16.9%，二級醫(yī)院1467家，配備比為55.6%，一級醫(yī)院721家，配備比為27.3%。根據(jù)銷售量估算每年接受治療的人數(shù)達40.01萬，其產(chǎn)能為每天100萬袋，每年產(chǎn)能為25 200萬袋；本方中涉及的13味藥材資源豐富、可持續(xù)供應沒有產(chǎn)地限制供應等，不存在短缺情況；同時，肝爽顆粒在使用過程中不需要特殊條件儲存或運輸，不需要使用特殊溶媒和特別注射與使用器具，不需要對患者采取與常規(guī)操作不同的治療藥物監(jiān)測或相關(guān)生理指標檢測，無相關(guān)費用的增加。

2.6.2 證據(jù)評價 根據(jù)賦分標準[49]，肝爽顆粒藥品價格水平為B、可獲得性水平B、可負擔性水平A，綜合3方面結(jié)果，通過CSC V2.0軟件計算得到肝爽顆?？杉靶詷藴驶в梅謹?shù)為0.875，根據(jù)可及性評價等級轉(zhuǎn)化規(guī)則評為B級，認為該藥可及性較好。

2.7 中醫(yī)藥特色

2.7.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒源于宋代《太平惠民和劑局方》中醫(yī)經(jīng)典名方逍遙散，針對肝硬化的病因、病機的特點組方而成。作為主要病因，患乙型肝炎的患者多由濕熱疫毒所致，肝藏血，喜條達而惡抑郁，氣機不暢，則肝氣郁阻，脾運化失司，陰血暗耗、痰濕內(nèi)生，五臟六腑失于濡養(yǎng)，反致肝氣郁阻、脾氣虛衰，血液運行受阻，病理產(chǎn)物堆積，熱象內(nèi)生，癥見脅痛，乏力，納差等。肝爽顆粒有疏肝健脾、清熱活血之功效，針對肝硬化的病機特點，癥狀表現(xiàn)效果顯著，且與同類藥物相比，藥性溫和、不良反應少，安全性高。

2.7.2 證據(jù)評價 從中醫(yī)藥理論（證候、配伍、民族藥等）、人用經(jīng)驗（1911年以前的經(jīng)典名方、2000例已發(fā)表的真實世界研究）2個方面對肝爽顆粒中醫(yī)藥特色進行評估，該方源于經(jīng)典名方“逍遙散”，具有疏肝健脾、清熱活血的功效，藥性溫和，認為肝爽顆粒中醫(yī)藥特色等級為B。

2.8 臨床綜合評價結(jié)果

綜合肝爽顆?！?＋1”維度的評價結(jié)果，根據(jù)CSC V2.0軟件計算得知肝爽顆粒綜合衡量價值分數(shù)為0.72，等級為B，認為該藥臨床綜合價值良好，建議按程序有條件轉(zhuǎn)化為基本臨床用藥管理的相關(guān)政策結(jié)果。

3 結(jié)論與建議

本研究以國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》為基礎(chǔ)，響應“以藥品臨床價值為導向，推動有關(guān)證據(jù)用于國家基本藥品目錄的遴選和動態(tài)調(diào)整，提高合理用藥水平”的號召，通過綜合評價的方法，基于MCDA[50]對肝爽顆粒的安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個維度進行評價，總共邀請循證醫(yī)學、政策及方法學、經(jīng)濟學、統(tǒng)計學等相關(guān)領(lǐng)域的16位專家進行MCDA賦權(quán)，多層次的臨床價值評估和量化結(jié)果顯示肝爽顆粒臨床價值較好，為醫(yī)院臨床合理用藥及國家基本藥物目錄準入等決策提供一定參考。

本研究仍存在一定的局限性，建議進一步開展安全性相關(guān)的主動監(jiān)測等，獲取確切的安全性證據(jù)，完善藥品說明書中不良反應情況。建議開展高質(zhì)量的隨機對照試驗，提高有效性證據(jù)質(zhì)量；同時應不斷優(yōu)化產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，提高現(xiàn)有標準，針對已知的不良反應，深度剖析不良反應根源，通過改進工藝、做皮試或改進劑型等方式深入研究；建議進一步明確臨床定位，開展以臨床價值為導向的精準用藥機制研究，充分發(fā)揮肝爽顆粒的臨床價值優(yōu)勢，加強藥品信息的宣傳，制作專門針對患者的藥品使用宣傳材料，使藥品使用者對藥品信息、用量用法、安全性等有更詳細地了解，促進臨床合理用藥。

本研究中所使用的灰色文獻均由制藥企業(yè)提供。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical comprehensive evaluation of Ganshuang Granules in treatment of liver cirrhosis (liver depression and spleen deficiency syndrome)

LU Zhen-kai1, ZHANG Li-dan1, LYU Jian2, XIE Yan-ming1

1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

To evaluate the multi-dimensional value of Ganshuang Granules (肝爽顆粒) by systematic and multidisciplinary methods.According to the “Guidelines for the Management of Clinical Evidence and Value Evaluation of Drugs” standard, based on the evidence of evidence-based medicine and combined with questionnaire survey, health technology assessment (HTA), pharmacoeconomic evaluation and other research methods, the multi-criteria decision analysis model(MCDA) was used to comprehensively evaluate the clinical evidence and clinical value of the drug from the “6 + 1” dimensions of effectiveness, safety, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, and finally the “clinical evidence and value evaluation index” were formed.Based on the results of evidence adequacy and known risk assessment, the safety level of Ganshuang Granules is B, which is considered to be controllable and safe. Based on the results of evidence quality evaluation and evidence value evaluation, it is suggested that the efficacy of Ganshuang Granules combined with was superior to entecavir alone in improving alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin, albumin, laminin, type III procollagen, hyaluronic acid and type IV collagen in patients with cirrhosis (< 0.05), and the effectiveness level is A, which is considered to be effective and of great clinical significance. Ganshuang granules have certain innovation in clinical, enterprise and industry, and the innovation level is B; According to the cost-effectiveness results of Ganshuang Granules in the treatment of liver cirrhosis, it is considered that the drug is economical and economy grade is B; Based on the medical staff and patient questionnaire scores, suitability level is B; Compared with similar drugs, the price of Ganshuang granules is moderate and reasonable, and the affordability is good. It covers 2636 hospitals in 26 provinces, municipalities and autonomous regions across the country, and the accessibility level is B; Based on the evaluation rules of traditional Chinese medicine characteristics, the characteristic grade of traditional Chinese medicine is B, which is considered to be more prominent. Based on the results of “6 + 1” dimension, CSC V2.0 software was used to calculate the comprehensive measurement value of Ganshuang granules in the treatment of liver cirrhosis (liver stagnation and spleen deficiency syndrome) as category B.Based on the evaluation results and comprehensive evaluation scores of each dimension of Ganshuang Granules, it is shown that the clinical value of Ganshuang Granules is good. It is suggested to further carry out research on the pharmacodynamic mechanism, improve the quality of evidence-based evidence, and give full play to the clinical value advantages of Ganshuang Granules.

Ganshuang Granules; liver cirrhosis; liver injury; liver depression and spleen deficiency syndrome; comprehensive clinical evaluation

R285.64

A

0253 - 2670(2023)22 - 7526 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.029

2023-03-13

國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400）

路振凱，在讀博士，從事中藥上市后評價研究。Tel: 13287760721 E-mail: 651411803@qq.com

通信作者：謝雁鳴 E-mail: ktzu2018@163.com

呂 健 E-mail: dr.jianlyu-tcm@outlook.com

[責任編輯 潘明佳]