張 昕，華浩東

（1.蘇州永鼎醫(yī)院腫瘤科；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院普外科，江蘇 蘇州 215200）

進(jìn)展期結(jié)腸癌指腫瘤分期為Ⅱ～Ⅲ期的結(jié)腸癌，臨床仍以手術(shù)治療為主[1]。既往多采用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案進(jìn)行術(shù)前一線(xiàn)化療，但該方案需靜脈置管，可能增加毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年有報(bào)道將替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）方案用于結(jié)直腸癌患者，并獲得顯著效果[3]。但關(guān)于影響SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌患者療效相關(guān)因素的研究較少，本研究通過(guò)回顧性分析，進(jìn)一步探討SOX 方案用于進(jìn)展期結(jié)腸癌的臨床價(jià)值，并分析影響療效的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019 年2 月至2022 年12 月蘇州永鼎醫(yī)院收治的92 例進(jìn)展期結(jié)腸癌患者的臨床資料。根據(jù)臨床療效是否達(dá)到客觀(guān)緩解分為觀(guān)察組（50 例，達(dá)到客觀(guān)緩解）和對(duì)照組（42 例，未達(dá)到客觀(guān)緩解）。觀(guān)察組患者中男性28 例，女性22 例；年齡24～70 歲，平均年齡（52.79±14.08）歲；腫瘤分期[4]：Ⅱ期26 例，Ⅲ期24 例；病變部位：橫結(jié)腸23 例，右半結(jié)腸14 例，左半結(jié)腸13 例。對(duì)照組患者中男性29 例，女性13 例；年齡28～68 歲，平均年齡（53.18±15.52）歲；腫瘤分期：Ⅱ期27 例，Ⅲ期15例；病變部位：橫結(jié)腸20 例，右半結(jié)腸15 例，左半結(jié)腸7例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)蘇州永鼎醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合進(jìn)展期結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，病理活檢證實(shí)為Ⅱ～Ⅲ期，均為首診患者；②均接受SOX 方案治療；③預(yù)期生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④意識(shí)清晰，可自主交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未按計(jì)劃完成SOX 方案治療者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并肺源性心臟病、肝腎綜合征、嚴(yán)重心律失常及血液系統(tǒng)疾病者；④妊娠、哺乳期患者。

1.2 治療方法所有患者均接受SOX 方案治療。每個(gè)療程的第1 天給予奧沙利鉑（四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213061，規(guī)格：20 mL∶100 mg）130 mg/m2，溶于5%的葡萄糖溶液250 mL 中靜脈滴注；第1～14 天，口服替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格：替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奧替拉西鉀19.6 mg）40 mg/m2，2 次/d，服用2周后停藥1 周。3 周為1 個(gè)療程，共治療4 個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)①統(tǒng)計(jì)SOX 方案療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。在治療結(jié)束后參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)記錄治療效果[5]，完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，并維持4 周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大徑與基線(xiàn)比較縮小≥30%，維持4 周；腫瘤進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大徑縮小但未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)，或增大但未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)?？陀^(guān)緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)《國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)：通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版》標(biāo)準(zhǔn)[6]，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：貧血（無(wú)：血紅蛋白≥110 g/L；Ⅰ度：95 g/L ≤血紅蛋白＜110 g/L；Ⅱ度：80 g/L ≤血紅蛋白＜95 g/L；Ⅲ度：65 g/L ≤血紅蛋白＜80 g/L；Ⅳ度：血紅蛋白＜65 g/L）、胃腸道反應(yīng)（無(wú)：未發(fā)生任何胃腸道反應(yīng)；Ⅰ度：惡心；Ⅱ度：暫時(shí)性嘔吐；Ⅲ度：嘔吐需治療；Ⅳ度：難控制的嘔吐）、手足綜合征（無(wú)：手足功能正常；Ⅰ度：手部感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常及刺痛；Ⅱ度：持物、走路不適，無(wú)痛腫脹或紅斑；Ⅲ度：伴有疼痛的紅斑、水腫等；Ⅳ度：脫皮、潰爛、起泡及劇烈疼痛）、血小板減少（無(wú)：血小板≥100×109/L；Ⅰ度：75×109/L ≤血小板＜100×109/L；Ⅱ度：50×109/L ≤血小板＜75×109/L；Ⅲ度：25×109/L ≤血小板＜50×109/L；Ⅳ度：血小板＜25×109/L）及中性粒細(xì)胞減少（無(wú)：中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L；Ⅰ度：1.5×109/L ≤中性粒細(xì)胞＜2.0×109/L；Ⅱ度：1.0×109/L ≤中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L；Ⅲ度：0.5×109/L ≤中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L；Ⅳ度：中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L）。②比較兩組患者臨床特征。根據(jù)病理檢測(cè)結(jié)果記錄分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度及臨床分型。均在治療前行腸鏡檢查，經(jīng)腸鏡取腫瘤標(biāo)本，石蠟包埋后進(jìn)行切片，行蘇木精-伊紅（HE）染色，依據(jù)《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》[4]記錄分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度及臨床分型，分型標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。③比較兩組患者治療前血清指標(biāo)和美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分。在治療開(kāi)始前，采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)[貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司，型號(hào)：Allegra X-30]以2 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm）后取上清液待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀（日本希森美康，型號(hào)：JCA-BM6010/C）測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）及白蛋白（ALB）。ECOG 評(píng)分范圍為0～5 分，得分越高代表健康狀態(tài)和耐受程度越差[7]。④分析SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌后未達(dá)到客觀(guān)緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 腫瘤病理結(jié)果分型標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SOX 方案療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況分析92 例患者中CR 12 例，PR 38 例，客觀(guān)緩解50 例，客觀(guān)緩解率為54.35%。治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ度及以上的不良反應(yīng)，見(jiàn)表2。

表2 SOX 方案治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 [例(%)]

2.2 兩組患者臨床特征指標(biāo)比較觀(guān)察組患者腫瘤分化程度高于對(duì)照組，腫瘤浸潤(rùn)深度淺于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者臨床分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床特征指標(biāo)比較 [例(%)]

2.3 兩組患者治療前血清指標(biāo)和ECOG 評(píng)分比較觀(guān)察組患者治療前血清VEGF、CEA、CA19-9 水平及ECOG 評(píng)分低于對(duì)照組，血清ALB 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前血清指標(biāo)和ECOG 評(píng)分比較（）

表4 兩組患者治療前血清指標(biāo)和ECOG 評(píng)分比較（）

注：VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖類(lèi)抗原19-9；ALB：白蛋白；ECOG：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組。

組別 例數(shù) VEGF(pg/mL) CEA(ng/mL) CA19-9(U/mL) ALB(g/L) ECOG 評(píng)分(分)觀(guān)察組 50 108.45±26.97 28.59±6.76 2.32±0.71 42.28±5.67 1.61±0.74對(duì)照組 42 154.21±38.06 36.62±7.21 3.26±0.82 35.94±6.33 2.03±0.62 t 值 6.728 5.505 5.893 5.066 2.917 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌后未達(dá)到客觀(guān)緩解的多因素Logistic 回歸分析以是否達(dá)到客觀(guān)緩解為因變量，對(duì)可能影響療效的相關(guān)指標(biāo)賦值，見(jiàn)表5；以此為自變量，進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤分化程度為低分化、浸潤(rùn)深度為T(mén)3或T4、血清VEGF、血清CEA 水平及ECOG 評(píng)分升高是SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌后未達(dá)到客觀(guān)緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），血清ALB 水平升高是保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表5 量化賦值表

表6 SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌后未達(dá)到客觀(guān)緩解的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物，與腫瘤細(xì)胞DNA 鏈相互作用，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。替吉奧是由替加氟、奧替拉西鉀及吉美嘧啶組成，口服吸收后替加氟轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU），并維持較高的血藥濃度，抑制腫瘤生長(zhǎng)[9]。本研究結(jié)果顯示，92 例患者的客觀(guān)緩解率達(dá)54.35%，這為進(jìn)一步手術(shù)和腫瘤根治創(chuàng)造了條件，且患者治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ度及以上不良反應(yīng)，提示SOX 方案應(yīng)用于進(jìn)展期結(jié)腸癌具有較高安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者腫瘤分化程度高于對(duì)照組，腫瘤浸潤(rùn)深度淺于對(duì)照組，血清VEGF、CEA、CA19-9、ALB 水平及ECOG 評(píng)分均低于對(duì)照組，血清ALB 水平高于對(duì)照組。且多因素Logistic 回歸分析顯示，腫瘤分化程度為低分化、浸潤(rùn)深度為T(mén)3或T4、血清VEGF 和血清CEA 水平及ECOG 評(píng)分升高是SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌后未達(dá)到客觀(guān)緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清 ALB 水平升高是保護(hù)因素。低分化患者腫瘤惡性程度高，腫瘤細(xì)胞增殖活躍，更易發(fā)生腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，較中高分化患者治療難度更大，難以達(dá)到客觀(guān)緩解目標(biāo)[10]。浸潤(rùn)深度為T(mén)3或T4的患者腫瘤已突破固有肌層，增加了治療難度，更難達(dá)到CR[11]。VEGF是進(jìn)展期結(jié)腸癌重要血管生長(zhǎng)因子，VEGF可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并加快新生血管的形成[12]。VEGF 水平越高，提示腫瘤生物學(xué)活性越強(qiáng)，惡性程度越高，治療效果越差。CEA 是臨床常用腫瘤標(biāo)記物，CEA水平能反映腫瘤細(xì)胞敏感性和腫瘤生物學(xué)活性，CEA 水平異常升高提示腫瘤對(duì)化療敏感性降低，更難以獲得預(yù)期效果[13-14]。ECOG 評(píng)分與患者免疫功能相關(guān)，ECOG 評(píng)分越高，表示患者對(duì)腫瘤治療耐受性越差，免疫功能低下，降低SOX 方案化療療效。血清ALB 水平提高說(shuō)明患者免疫和營(yíng)養(yǎng)情況較好，更能耐受SOX 方案，療效更好。

綜上所述，SOX 方案治療進(jìn)展期結(jié)腸癌療效理想，其療效受腫瘤浸潤(rùn)深度、分化程度及血清CEA、VEGF、ALB水平及ECOG 評(píng)分影響，臨床可據(jù)此優(yōu)化治療方案，進(jìn)一步提高療效。