張 妮,賈運濤,季歡歡,蔣婷婷,李艷平,伍淵麟,向貴圓,甘嵐瀾,蘇 輝,倪 睿,劉 耀#

(1.中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心藥劑科,重慶 400042; 2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥劑科,重慶 400014)

流行性感冒(以下簡稱“流感”)是由流行性感冒病毒(以下簡稱“流感病毒”)引起的急性呼吸道傳染性疾病,通常由甲型H1N1、H3N2和乙型流感病毒引起[1]。奧司他韋是一種強效的選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑,作為治療流感的一線藥物,于1999年在國外多個國家上市,2001年底在我國上市[2]。奧司他韋作為首個口服有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,可通過改變神經(jīng)氨酸酶的活性位點,阻止流感病毒在人類細胞間的增殖和傳播[3]。2008年11月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了奧司他韋可能導致神經(jīng)及精神系統(tǒng)不良事件,并在藥品說明書中進行了警告[4]。然而,涉及奧司他韋的不良反應(yīng)警示信息多為觀察性研究和個案報道,缺乏大規(guī)模上市后安全性再評價梳理該藥的藥品不良事件(adverse drug event,ADE)。因此,本研究利用FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫,對奧司他韋上市后的ADE報告進行研究與分析,為該藥在流感治療中的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及處理

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫。FAERS收集了來自各國的藥師、醫(yī)師和制藥企業(yè)等的不良事件報告,累計報告數(shù)據(jù)已超過1 000萬份。FAERS數(shù)據(jù)庫中所有ADE數(shù)據(jù)采用國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)的首選語(PT)編碼[5]。本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigil FDA工具,該站點可通過對接應(yīng)用程序接口(API)來直接提取結(jié)構(gòu)化的ADE報告信息[6]。本研究調(diào)取FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年1月至2022年9月的ADE報告,限定目標藥物通用名為“oseltamivir”,提取患者的性別、年齡、臨床結(jié)局情況、上報國家及ADE報告接收年份等基線數(shù)據(jù),進行統(tǒng)計分析。利用MedDRA 25.0版對ADE報告進行系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC),重點分析奧司他韋在肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神病類等11個SOC中所檢出的信號。FDA對嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)的定義為死亡、殘疾、危及生命、先天異常、住院或住院時間延長。

1.2 信號檢測方法

國際上常用的ADE定量信號檢測方法為比例失衡測量法[7]。為了減少一種方法帶來的結(jié)果偏倚,本研究采用頻數(shù)法中的報告比值比法(ROR)和貝葉斯法中的貝葉斯可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)進行信號檢測,當2種算法均呈陽性時,才判斷為可疑信號。算法的具體公式和信號檢測標準見表1—2[8]。

表2 信號檢測標準及計算公式

2 結(jié)果

2.1 奧司他韋相關(guān)ADE上報基本情況

奧司他韋為首要懷疑藥物的ADE報告共794份(794例患者),女性患者所占比例(49.62%)高于男性患者(37.40%);患者年齡集中于<18歲(占61.59%);上報ADE報告數(shù)排序居前3位的國家分別為美國(351份,占44.21%)、日本(242份,占30.48%)和英國(29份,占3.65%),見表3。SAE共232例(占29.22%)。2010年、2009年的ADE報告數(shù)排序居前2位,分別為118、117份。2004年1月至2022年9月奧司他韋相關(guān)ADE報告數(shù)量分布見圖1。

圖1 2004年1月至2022年9月奧司他韋相關(guān)ADE報告數(shù)量分布

表3 奧司他韋相關(guān)ADE報告的基本信息

2.2 信號分析結(jié)果

經(jīng)過分析,奧司他韋相關(guān)ADE報告陽性信號共涉及21個SOC,主要集中在精神病類、胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查、感染及侵染類疾病,見圖2。對重點關(guān)注的各類神經(jīng)系統(tǒng)、精神病類及胃腸系統(tǒng)等11個重點SOC進行分析,結(jié)果顯示,神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)ADE中,信號主要集中在驚厥發(fā)作(ROR=2.77,IC=1.43)、意識喪失(ROR=2.01,IC=0.99)、言語障礙(ROR=2.67,IC=1.37)、意識水平下降(ROR=3.49,IC=1.74);精神系統(tǒng)主要表現(xiàn)為異常行為(ROR=30.34,IC=4.74)、幻覺(ROR=20.69,IC=4.22)、失眠(ROR=2.08,IC=1.03)等;奧司他韋侵犯胃腸道主要表現(xiàn)在上腹痛(ROR=2.05,IC=1.01)、嘔吐(ROR=6.19,IC=2.48)、唇部腫脹(ROR=3.13,IC=1.58)、嘔血(ROR=3.59,IC=1.75)、出血性小腸結(jié)腸炎(ROR=46.35,IC=4.28)等;其他系統(tǒng)高風險信號主要為爆發(fā)性肝炎(ROR=10.88,IC=2.70)、急性心力衰竭(ROR=5.89,IC=2.17)、心肌炎(ROR=4.49,IC=1.93)、彌散性血管內(nèi)凝血(ROR=2.60,IC=1.25)、史-約綜合征(ROR=3.44,IC=1.70)、中毒性表皮壞死松解癥(ROR=2.06,IC=0.94)等,見表4。

表4 重點SOC的安全信號檢測結(jié)果

3 討論

從奧司他韋相關(guān)ADE報告的基線情況來看,女性患者遠多于男性患者。Zekarias等[9]的研究結(jié)果也表明,在VigiBase數(shù)據(jù)庫中檢索到男性的奧司他韋不良事件報告少于女性。不良反應(yīng)的性別差異可能是男性與女性在藥動學方面的差異所致[10]。在患者年齡分布方面,以未成年人居多(占61.59%)。日本早在2005年就報道了多起16歲以下未成年人服用奧司他韋發(fā)生精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件,而我國在這方面報道較少,應(yīng)在未成年人使用奧司他韋期間格外關(guān)注[11]。另外,2009年和2010年上報的奧司他韋相關(guān)ADE報告最多,可能與2008年FDA發(fā)布了奧司他韋相關(guān)精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的警示有關(guān)。

本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫中奧司他韋相關(guān)ADE報告進行綜合分析,發(fā)現(xiàn)奧司他韋檢出的陽性信號中精神系統(tǒng)ADE最多,各類神經(jīng)系統(tǒng)也檢出較多陽性信號。奧司他韋導致精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE的機制目前尚不明確。有研究結(jié)果表明,ABCB1基因多態(tài)性可能與精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE相關(guān),并可能是由于奧司他韋血腦屏障通透性增強導致的[12]。另有研究結(jié)果表明,奧司他韋的代謝物羧酸奧司他韋在極低水平下可通過降低內(nèi)源性T細胞表面的神經(jīng)節(jié)苷脂GM1,間接影響傷害感受神經(jīng)元的興奮性,從而導致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良事件的發(fā)生[13]。Suzuki等[14]的研究認為,出現(xiàn)精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE是由于奧司他韋通過與唾液酸酶作用影響了血清糖脂,這種修飾過的糖脂通過刺激多巴胺D2受體而誘導了精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE的發(fā)生。另外,多項研究對奧司他韋相關(guān)精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的關(guān)聯(lián)性結(jié)論不一[15-16]。但鑒于上報了大量精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE報告并且檢查出多個風險信號,因此,在使用奧司他韋時應(yīng)密切關(guān)注精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE,尤其是未成年人。

本研究中發(fā)現(xiàn),胃腸系統(tǒng)ADE主要集中在嘔吐、上腹痛、干嘔和唇部腫脹等,較為嚴重并值得注意的ADE為出血性小腸結(jié)腸炎、出血性腹瀉及缺血性結(jié)腸炎等。停止使用奧司他韋后,出血性結(jié)腸炎等胃腸道癥狀會得到緩解。

肝損傷是使用奧司他韋后較為嚴重的ADE。一項動物實驗研究結(jié)果顯示,奧司他韋的長期給藥可能引起實驗大鼠肝臟功能和結(jié)構(gòu)的改變,并顯著增加大鼠血清細胞肝毒性標志物的表達,如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及間接膽紅素等[17]。本研究中,肝膽系統(tǒng)ADE不僅表現(xiàn)為肝功能異常、黃疸、肝臟疾病等,還可能導致膽汁淤積、膽汁淤積型肝炎,甚至發(fā)生爆發(fā)性肝炎。有研究結(jié)果顯示,肝臟的損傷可能是顯著免疫反應(yīng)的結(jié)果,該免疫反應(yīng)與流感等呼吸道疾病引起的中度缺氧相結(jié)合,可能導致肝細胞損傷,最終導致不同程度的肝損傷發(fā)生[18]。因此,當患者肝功能異常時,應(yīng)盡早停止服用奧司他韋。

值得注意的是,FAERS數(shù)據(jù)庫中還檢出了史-約綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性心力衰竭、心肌炎及彌散性血管內(nèi)凝血等SAE。史-約綜合征及中毒性表皮壞死松解癥表現(xiàn)為廣泛的表皮剝脫、黏膜損害和系統(tǒng)受累[19]。盡管其發(fā)生率低但死亡率高,仍應(yīng)在使用過程中引起警惕。檢出的急性心力衰竭及心肌炎未被藥品說明書收錄,但曾有案例報道[20]。彌散性血管內(nèi)凝血進展迅速,以出血和微循環(huán)衰竭為特征。回顧奧司他韋導致的彌散性血管內(nèi)凝血ADE報告,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的結(jié)局為死亡,且多為老年人及未成年人。因此,在使用奧司他韋期間尤其應(yīng)關(guān)注上述SAE。

本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫的信號檢測,初步梳理和分析了奧司他韋在重點系統(tǒng)的安全信號。由于是對奧司他韋安全信號的檢測與初步篩選,因此并未考慮用藥劑量、用藥療程及聯(lián)合用藥等因素對奧司他韋安全信號的影響,且比例失衡測量法檢測到的安全信號只能表明藥物與該信號有一定的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián),具有提示作用,具體的因果關(guān)系需要進一步研究和評估確定。盡管如此,利用自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫進行信號檢測與梳理分析,評估已上市藥物的安全性,仍有助于為奧司他韋的安全使用提供輔助信息。

綜上所述,本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫進行ADE信號挖掘和檢測,從藥物警戒信號角度評價奧司他韋在真實世界中的安全性特征。不僅發(fā)現(xiàn)了FDA警示的精神和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件以及一些常見的胃腸道反應(yīng),還發(fā)現(xiàn)了爆發(fā)性肝炎、急性心力衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等SAE,應(yīng)在臨床用藥時引起警惕并加強監(jiān)護。