熊婉娟,武華軍,楊秋香,朱 麗,王菁菁,吳金虎,郭婷婷#

(1.武漢市第三醫(yī)院藥學部,武漢 430061; 2.武漢市重癥感染個體化診療臨床醫(yī)學研究中心,武漢 430061)

萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物,主要通過干擾細菌細胞壁合成來達到抗菌目的,是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸球菌等所致重癥感染的一線用藥[1]。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[2],萬古霉素谷濃度建議保持在10～15 mg/L,對于重度感染患者應(yīng)保持在10～20 mg/L。因其治療窗口窄,用藥不當可能導(dǎo)致治療失敗或者發(fā)生藥品不良反應(yīng),尤其是引起急性腎損傷[3-4]。因此,監(jiān)測其血清藥物濃度顯得尤為重要。腎功能亢進(augmented renal clearance,ARC)是近年來臨床上患者常出現(xiàn)的一種狀態(tài),主要表現(xiàn)為腎臟對藥物的清除能力增加,腎灌注量增加。研究結(jié)果認為,當肌酐清除率(CrCl)≥130 mL/(min·1.73 m2)時,患者會發(fā)生ARC[5]。萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除,ARC可能會增加其清除力度而導(dǎo)致萬古霉素治療失敗。目前,國內(nèi)外關(guān)于ARC的研究較少,國內(nèi)尤其缺乏。本研究旨在探究ARC的獨立危險因素及其對萬古霉素血藥濃度的影響,從而為患者合理使用萬古霉素、有效抗感染治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018年3月至2022年1月武漢市第三醫(yī)院使用萬古霉素進行抗感染治療,并且進行萬古霉素藥物濃度監(jiān)測的患者為研究對象。納入標準:萬古霉素初始給藥劑量為1 g、每12 h給藥1次,且萬古霉素給藥次數(shù)>3次;測定萬古霉素血清藥物谷濃度。排除標準:(1)行連續(xù)腎臟替代治療或出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的患者,根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的腎損傷標準,符合以下情況之一即可診斷為AKI,①48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高26.5 μmol/L;②SCr水平升高,超過基礎(chǔ)值的1.5倍及以上,且明確或經(jīng)診斷上述情況發(fā)生在7 d內(nèi);③尿量減少,<0.5 mL/(kg·h),且持續(xù)6 h以上;(2)數(shù)據(jù)信息不全者;(3)未進行藥物濃度監(jiān)測者;(4)萬古霉素給藥次數(shù)<3次者。最終入組51例,其中男性35例(占68.6%),女性16例(占31.4%);平均年齡為(62.08±18.21)歲,除1例兒童外,其余患者年齡均≥18歲。

本研究中,ARC定義為CrCl≥130 mL/(min·1.73 m2)。根據(jù)Cockctoft Gault公式計算患者使用萬古霉素治療前的CrCl,將51例患者分為腎功能亢進組(12例)與腎功能正常組(39例)。兩組患者年齡、CrCl的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組中各有6例患者合并顱腦損傷,組間顱腦損傷發(fā)生情況的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

1.2 血藥濃度測定

靜脈使用萬古霉素,待其血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后(給藥4個維持劑量后),在下次給藥前30 min使用乙二胺四乙酸抗凝管采血2 mL,分離血清,標本用蛋白沉淀法進行前處理,采用液相色譜儀測定萬古霉素血藥濃度。本研究根據(jù)萬古霉素治療藥物監(jiān)測相關(guān)指南[2,6-7],定義萬古霉素谷濃度在10～20 μg/mL為達標。

1.3 觀察指標

收集51例患者的性別、年齡、體重、體溫、入院診斷和住院時間,用藥前后各項指標如WBC、PLT、NEUT、CRP、SCr、PCT水平,萬古霉素使用情況及其血清藥物谷濃度等資料。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ARC的影響因素的Logistic回歸模型分析

對腎功能亢進組患者的年齡、顱腦損傷等因素進行二元Logistic回歸模型分析,發(fā)現(xiàn)年齡是患者發(fā)生ARC的獨立風險因素,差異有統(tǒng)計學意義(P≤0.001),而顱腦損傷的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.537),見表2。

表2 發(fā)生ARC的影響因素的Logistic回歸模型分析

2.2 兩組患者萬古霉素使用時間及血藥濃度比較

腎功能亢進組患者萬古霉素使用時間為(8.95±4.79) d,腎功能正常組萬古霉素使用時間為(9.83±4.90)d,兩組患者的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);腎功能亢進組患者萬古霉素谷濃度為13.2(10.1,16.5) μg/mL,腎功能正常組患者萬古霉素谷濃度為17.2(13.8,25.1)μg/mL,兩組患者的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者萬古霉素用藥時間及血藥濃度比較

2.3 兩組患者用藥前后感染指標變化比較

用藥前,兩組患者感染指標水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。用藥后,兩組患者CRP、PCT水平的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而其他指標的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。另外,統(tǒng)計結(jié)果提示,使用萬古霉素治療后,僅腎功能正常組有4例患者SCr水平升高,且經(jīng)測定萬古霉素谷濃度均高于治療濃度范圍上限。

表4 兩組患者用藥前后感染指標變化比較

3 討論

本研究旨在探討患者發(fā)生ARC風險的因素及ARC對萬古霉素谷濃度的影響。結(jié)果表明,年齡是發(fā)生ARC的獨立風險因素,且ARC會使萬古霉素血藥濃度難以達到治療范圍而導(dǎo)致治療失敗,因此,發(fā)生ARC的患者按照CrCl調(diào)整萬古霉素給藥劑量顯得尤為重要。以往研究結(jié)果表明,在抗感染治療中,容易發(fā)生ARC的獨立危險因素包括年齡、顱腦外傷、男性、高舒張壓、無基礎(chǔ)疾病史、近期外傷史、入住ICU和疾病嚴重程度評分(如序貫性器官功能衰竭評分、簡化急性生理功能評分及急性生理與慢性健康評分)低等[8-12]。本研究對兩組患者基礎(chǔ)信息進行分析,通過單因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡、顱腦損傷是發(fā)生ARC的危險因素,并且其差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。但后續(xù)進行二元Logistic回歸模型分析,最終發(fā)現(xiàn)僅年齡是患者發(fā)生ARC的獨立危險因素(P≤0.001),與Campassi等[13]和Kawano等[14]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于腎功能正常組[(64.41±14.71)歲],腎功能亢進組患者更年輕[(54.50±26.04)歲],萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與年齡顯著相關(guān)。但與以往研究結(jié)果不一致的是,本研究中合并顱腦損傷對于ARC沒有影響,可能是因為本研究合并顱腦損傷的病例數(shù)較少,局限性太強,導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。有研究結(jié)果表明,目前ARC的發(fā)生率為14%～80%,發(fā)生率的不同主要是用于定義ARC的方式有所不同,以及可能對患者進行了篩選,如去除了腎功能不全患者[15]。綜合以往文獻和臨床實際認為,在臨床治療中,ARC是很常見的一種病理生理狀態(tài),應(yīng)該重點關(guān)注,尤其對于神經(jīng)外科的患者和重癥患者。

本研究通過比較腎功能亢進組與腎功能正常組患者萬古霉素用藥情況及谷濃度,發(fā)現(xiàn)腎功能亢進組12例患者中,血藥濃度<10 μg/mL的患者占41.7%,血藥濃度為10～20 μg/mL的患者占41.7%,血藥濃度>20 μg/mL的患者占16.7%;腎功能正常組39例患者中,血藥濃度<10 μg/mL的患者占10.3%,血藥濃度為10～20 μg/mL的患者占48.7%,血藥濃度>20 μg/mL的患者占41%,與以往研究結(jié)果一致。兩組患者萬古霉素谷濃度的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且腎功能亢進組患者萬古霉素谷濃度明顯低于相同給藥方案的腎功能正常組患者。ARC會大大改變?nèi)f古霉素的藥動學特征,使得萬古霉素血藥濃度過低,導(dǎo)致治療失敗甚至可能產(chǎn)生耐藥性,因此,在治療藥物監(jiān)測下進行萬古霉素劑量調(diào)整勢在必行。

近年來,國內(nèi)外研究結(jié)果均表示,萬古霉素血藥濃度達標與否不僅是抗感染成功的關(guān)鍵因素,同時是降低病原菌耐藥性、獲得良好臨床療效及減少藥品不良反應(yīng)的必要條件,因此,為了確保萬古霉素的有效性與安全性,需要加大萬古霉素血藥濃度監(jiān)測力度[15-16]。本研究中,兩組患者萬古霉素的初始給藥劑量均為1 g、每12 h給藥1次。經(jīng)過分析WBC、NEUT、CRP和PCT等感染指標,用于反映用藥前后的細菌清除情況,發(fā)現(xiàn)用藥后兩組患者CRP、PCT水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其他指標的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。可能是因為ARC加快了該組患者的萬古霉素清除速度,導(dǎo)致血藥濃度降低,而沒有達到臨床目標療效。同時,腎功能正常組有4例患者SCr水平升高,且其萬古霉素谷濃度均高于治療濃度范圍上限,均及時采取減量或停藥等措施,有效降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。也進一步證實了臨床上進行萬古霉素藥物治療監(jiān)測的必要性。腎毒性的獨立危險因素是萬古霉素谷濃度過高,萬古霉素血藥濃度達危急值患者的腎損害發(fā)生率比未達危急值患者更高,可以將此作為調(diào)整萬古霉素給藥方案的標準[17]。相關(guān)研究結(jié)果指出,監(jiān)測萬古霉素血藥濃度,可以保障患者的用藥安全,并根據(jù)結(jié)果優(yōu)化初始給藥方案[18]。

有研究結(jié)果表明,ARC患者使用萬古霉素治療后,也存在發(fā)生急性腎損害的可能性[19]?？赡苁窃谂R床治療過程中,醫(yī)師多根據(jù)經(jīng)驗給藥,以至達不到預(yù)計的治療效果或產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。近年來,隨著藥動學/藥效學(PK/PD)的深入研究,國內(nèi)外相關(guān)指南及共識提出,醫(yī)師應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定抗感染治療方案[20-21]。同時,國家呼吁加快藥學服務(wù)轉(zhuǎn)型,強調(diào)要加強藥學專業(yè)技術(shù)服務(wù)、參與臨床用藥,為患者提供個性化的合理用藥指導(dǎo)。相較于臨床醫(yī)護工作者而言,臨床藥師更擅長結(jié)合PK/PD模型,個體化設(shè)計給藥劑量,如群體藥動學模型(JPKD-vancomycin軟件)和經(jīng)典藥動學軟件(Vancomycin Calculator)。但是,目前國內(nèi)外對不同患者的萬古霉素個體化用藥沒有固定的模式,此類研究目前處于初始階段,多為回顧性分析,案例數(shù)據(jù)較少,且缺乏不同年齡、不同疾病的群體藥動學模型。因此在實際治療過程中,臨床藥師不僅需不斷借鑒國內(nèi)外的最新用藥指導(dǎo)原則,同時應(yīng)加強與臨床醫(yī)師的溝通與合作,研究萬古霉素血藥濃度與患者療效的關(guān)系,結(jié)合研究結(jié)果探索適合我國人群的萬古霉素治療原則。當臨床用藥效果不佳時,需要臨床藥師與醫(yī)師密切配合,根據(jù)臨床癥狀、藥物敏感試驗結(jié)果、肝腎功能及萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整給藥方案,以形成具有個人特色且能夠運用于整體患者的監(jiān)測指導(dǎo)模式,實現(xiàn)個體化用藥服務(wù),提高萬古霉素治療的有效性、安全性及經(jīng)濟性。

綜上所述,年齡被證明是本研究中發(fā)生ARC的獨立風險因素。國內(nèi)對于ARC及其對萬古霉素的影響研究較少,尤其是重癥患者。對于這一類極其容易被忽視的特殊群體,早期應(yīng)進行篩查并識別出ARC,優(yōu)化萬古霉素個體化給藥方案。本研究納入的病例數(shù)較少,局限性大,需要進一步進行前瞻性研究,采用群體藥動學方案,根據(jù)相關(guān)PK/PD模型給藥軟件制定個體化給藥方案,更好地滿足該類患者的藥動學目標,提高臨床療效,同時減少ADR的發(fā)生。