常 雨,張艮霜,范明明

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院研究生院,哈爾濱 150036)

功能性消化不良(functional dyspesia,FD)是一種發(fā)生在胃、十二指腸區(qū)域的功能性胃腸病,主要表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽以及上腹部疼痛或燒灼感,但常規(guī)檢查(包括胃鏡等)無其他疾病表現(xiàn)證據(jù)。FD的病理生理學(xué)在很大程度上是未知的,而內(nèi)臟超敏反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)、胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙和腦-腸相互作用障礙等得到了羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)以及最近歐洲專家的多國共識(shí)支持。雖然該病無明顯的器質(zhì)性病變,但具有復(fù)雜和長期的臨床癥狀,及時(shí)識(shí)別和治療FD至關(guān)重要。FD在中醫(yī)學(xué)中屬于“胃痛”和“胃痞”范疇,臨床多采用健脾、和胃、理氣、消脹等治法辨證施治[1]。近年來,中醫(yī)藥在功能性胃腸病中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注,相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥可以顯著改善胃排空延遲、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等,進(jìn)而改善FD患者的臨床癥狀。目前,口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD取得了顯著效果,相關(guān)指南推薦治療FD的中成藥主要有枳術(shù)寬中膠囊、烏靈膠囊、氣滯胃痛顆粒、香砂平胃顆粒、達(dá)立通顆粒、胃蘇顆粒和荊花胃康膠丸等[2-3]。既往研究證據(jù)表明,上述中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD優(yōu)于單純西藥治療。但是,中成藥的種類較多且療效存在差異,暫時(shí)還沒有中成藥直接對比的相關(guān)研究,醫(yī)師在臨床上往往根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇用藥。因此,本研究通過對7種中成藥在FD治療中的臨床效果進(jìn)行客觀對比,從而為臨床合理選用治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),語言限定為中英文。(2)研究對象:明確診斷為FD的患者,不限性別、年齡、病程、國籍和種族。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括不限于羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)、羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)及國內(nèi)相關(guān)權(quán)威共識(shí)等。(3)干預(yù)措施:對照組患者使用常規(guī)西藥治療;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予枳術(shù)寬中膠囊、烏靈膠囊、氣滯胃痛顆粒、香砂平胃顆粒、達(dá)立通顆粒、胃蘇顆粒、荊花胃康膠丸7種口服中成藥。兩組患者用藥劑量、用法均不限,療程<6個(gè)月。(4)結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率、胃動(dòng)素(MTL)、胃泌素(GAS)和不良反應(yīng)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):學(xué)位論文、病例報(bào)告、回顧性和前瞻性隊(duì)列研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);中英文發(fā)表重復(fù)的文獻(xiàn);有明顯錯(cuò)誤或不清楚的研究;合并其他疾病的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和PubMed,檢索時(shí)限截至2022年9月23日。中文檢索詞包括“功能性消化不良”“上腹痛疼痛綜合征”“餐后不適綜合征”“FD”“枳術(shù)寬中膠囊”“烏靈膠囊”“氣滯胃痛顆?！薄跋闵捌轿割w?！薄斑_(dá)立通顆粒”“胃蘇顆?！焙汀扒G花胃康膠丸”等。英文檢索詞包括“functional dyspepsia、randomized controlled trial”“randomized clinical trial”“random”“Zhizhu Kuanzhong”“Wuling”“Qizhi Weitong”“Xiangsha Pingwei”“Dalitong”“Weisu”和“Jinghua Weikang”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

首先由2名研究人員負(fù)責(zé)篩選檢索到的文獻(xiàn),所有檢索到的初步研究都被導(dǎo)入NoteExpress軟件V3.X版本,并執(zhí)行自動(dòng)和手動(dòng)重復(fù)文獻(xiàn)剔除,然后由上述2名研究人員根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行獨(dú)立篩選,最后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對所選RCT的全文進(jìn)行審查。以上2名研究人員之間的任何分歧都通過與第3名研究人員討論后解決。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

使用RevMan 5.4軟件中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具的6個(gè)項(xiàng)目對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),由2名評價(jià)員獨(dú)立完成并交叉核對。依據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”3種質(zhì)量判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

網(wǎng)狀Meta分析使用Stata軟件17.0版本基于頻率學(xué)框架進(jìn)行。使用netleague命令來報(bào)告兩兩比較之間的結(jié)果,并以表格形式呈現(xiàn)。對于二分類變量,采用比值比(OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量;對于連續(xù)性變量,采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量;各效應(yīng)量均提供其95%CI表示,當(dāng)95%CI包括1/0時(shí),表示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖顯示不同干預(yù)措施之間的直接比較,其中節(jié)點(diǎn)的大小代表每種干預(yù)措施的樣本量,連接節(jié)點(diǎn)的連接線的粗細(xì)表示直接比較兩種干預(yù)措施的研究數(shù)量。計(jì)算各干預(yù)措施的累積排序概率曲線下面積(SUCRA),SUCRA為0%～100%,代表一種治療方法屬于最佳選擇的概率。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索得到文獻(xiàn)716篇,其中39項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn),見圖1。

圖1 基于PRISMA的文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入39項(xiàng)RCT研究[4-42],涉及3 718例患者(觀察組1 868例,對照組1 850例);觀察組在常規(guī)西藥(對照組)基礎(chǔ)上分別聯(lián)合應(yīng)用7種不同中成藥,其中涉及枳術(shù)寬中膠囊的研究共11項(xiàng)[4-14],烏靈膠囊4項(xiàng)[15-18],氣滯胃痛顆粒6項(xiàng)[19-24],香砂平胃顆粒4項(xiàng)[25-28],達(dá)立通顆粒3項(xiàng)[29-31],胃蘇顆粒8項(xiàng)[32-39],荊花胃康膠丸3項(xiàng)[40-42],見表1。

2.3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)

16項(xiàng)研究[4-6,11,15,17,22-24,28,30,32-34,36,38]按隨機(jī)數(shù)字表法分組,其余23項(xiàng)僅提及“隨機(jī)”或未描述具體分組方式,所有研究數(shù)據(jù)完整性較好。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

2.4 臨床總有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):38項(xiàng)研究[4-24,26-42]報(bào)告了中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD的臨床總有效率。各干預(yù)措施間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3,可以看出常規(guī)西藥節(jié)點(diǎn)最大,說明樣本量最多;枳術(shù)寬中膠囊+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥之間的線段最粗,說明該對比研究數(shù)量最多。

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圖3 臨床總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析:與常規(guī)西藥治療相比,枳術(shù)寬中膠囊(OR=3.65,95%CI=2.47～5.39)、烏靈膠囊(OR=6.08,95%CI=3.46～10.67)、氣滯胃痛顆粒(OR=4.23,95%CI=2.42～7.39)、香砂平胃顆粒(OR=7.90,95%CI=2.96～21.09)、達(dá)立通顆粒(OR=4.15,95%CI=1.85～9.28)、胃蘇顆粒(OR=4.01,95%CI=2.61～6.15)、荊花胃康膠丸(OR=7.19,95%CI=3.76～13.72)聯(lián)合常規(guī)西藥的效果更優(yōu),且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.3 SUCRA概率排序:在臨床總有效率方面,概率排序由高至低分別為香砂平胃顆粒+常規(guī)西藥(82.2%)>荊花胃康膠丸+常規(guī)西藥(81.9%)>烏靈膠囊+常規(guī)西藥(72.3%)>氣滯胃痛顆粒+常規(guī)西藥(45.4%)>達(dá)立通顆粒+常規(guī)西藥(44.9%)>胃蘇顆粒+常規(guī)西藥(40.4%)>枳術(shù)寬中膠囊+常規(guī)西藥(32.9%)>常規(guī)西藥(0),見表3。臨床總有效率的累計(jì)概率見圖4。

表3 臨床總有效率的SUCRA概率排序

2.5 血清MTL水平

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):16項(xiàng)研究[4-9,11,25-30,32-34]報(bào)告了中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療提高FD患者血清MTL水平的效果,各干預(yù)措施間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖5。

圖5 血清MTL水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.2 網(wǎng)狀Meta分析:與常規(guī)西藥治療相比,枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥的效果更優(yōu)(MD=44.94,95%CI=20.84～69.03),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 血清MTL水平的網(wǎng)狀Meta分析[MD(95%CI)]

2.5.3 SUCRA概率排序:在提高血清MTL水平方面,概率排序由高至低分別為枳術(shù)寬中膠囊+常規(guī)西藥(87.2%)>胃蘇顆粒+常規(guī)西藥(74.4%)>香砂平胃顆粒+常規(guī)西藥(50.7%)>達(dá)立通顆粒+常規(guī)西藥(20.4%)>常規(guī)西藥(17.3%),見表5。血清MTL水平的累計(jì)概率見圖6。

表5 血清MTL水平的SUCRA概率排序

圖6 血清MTL水平的累計(jì)概率

2.6 血清GAS水平

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):11項(xiàng)研究[4,6-7,25-29,32-34]報(bào)告了中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療提高FD患者血清GAS水平的效果,各干預(yù)措施間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖7。

圖7 血清GAS水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

表6 血清GAS水平的網(wǎng)狀Meta分析[MD(95%CI)]

2.6.3 SUCRA概率排序:在提高血清GAS水平方面,概率排序由高至低分別為香砂平胃顆粒+常規(guī)西藥(89.6%)>胃蘇顆粒+常規(guī)西藥(57.2%)>枳術(shù)寬中膠囊+常規(guī)西藥(56.2%)>達(dá)立通顆粒+常規(guī)西藥(39.2%)>常規(guī)西藥(7.8%),見表7。血清GAS水平的累計(jì)概率見圖8。

表7 血清GAS水平的SUCRA概率排序

2.7 安全性評價(jià)

23項(xiàng)研究[4,6-7,9-12,14-15,17-19,21,24-25,27-30,33-35,42]報(bào)告了中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD的不良反應(yīng),由于判定標(biāo)準(zhǔn)不一,本研究只進(jìn)行描述性分析。結(jié)果顯示,中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥的不良反應(yīng)整體少于單純使用常規(guī)西藥治療。

2.8 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

針對臨床總有效率、血清MTL水平和血清GAS水平3項(xiàng)指標(biāo)繪制“校正-比較”漏斗圖,結(jié)果顯示,對稱度均不佳,提示納入研究可能存在一定的偏倚或小樣本效應(yīng),見圖9。

A.臨床總有效率;B.血清MTL水平;C.血清GAS水平。

3 討論

近年來,FD的全球發(fā)病率呈逐年升高趨勢,與健康人群相比,FD患者存在心理合并癥,但是尚不清楚是在患者出現(xiàn)FD癥狀之前就有的還是由癥狀引起的[43]。由于對疾病的病理生理學(xué)理解有限,FD的治療選擇非常有限,大多數(shù)可用的療法都是基于癥狀,并且經(jīng)常引起爭議。例如,腹痛和運(yùn)動(dòng)障礙是FD的2個(gè)標(biāo)志性癥狀,鎮(zhèn)痛藥和中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑通常用于治療腹痛,但使用上述藥物會(huì)導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)障礙加劇。近年來,大量RCT與系統(tǒng)評價(jià)研究結(jié)果表明,中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD優(yōu)于單純西藥治療,但是,目前中成藥的臨床應(yīng)用缺乏療效及安全性證據(jù)。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法,對7種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD的療效進(jìn)行評價(jià),為之后的臨床決策提供合適的理論證據(jù)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,7種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD的療效均優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療;在提高臨床總有效率方面,香砂平胃顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥最有可能成為最佳干預(yù)措施;在提高血清MTL水平方面,枳術(shù)寬中膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥最有可能成為最佳干預(yù)措施;提高血清GAS水平方面,香砂平胃顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥最有可能成為最佳干預(yù)措施。

GAS作為一種胃腸道激素,在胃底、十二指腸和空腸等部位廣泛分布,主要由胃竇G細(xì)胞分泌,其主要功能是當(dāng)釋放后進(jìn)入血液循環(huán)會(huì)刺激胃酸分泌,還可通過促進(jìn)胃竇及胃體收縮頻率,延遲胃排空,促進(jìn)膽汁和胃蛋白酶分泌,增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)。本研究結(jié)果提示,香砂平胃顆粒具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值,在提高有效率方面為7種中成藥之首選,在提高血清GAS水平方面也有獨(dú)特優(yōu)勢。同時(shí),香砂平胃顆粒在臨床應(yīng)用廣泛,價(jià)格合適。該藥主要成分為香附、砂仁、厚樸、陳皮等,香附具有疏肝解郁、理氣寬中的功效,《本草備要》中記載,香附“主一切氣”,為臨床上治療胃腹脹痛的常用藥;砂仁有和胃、醒脾之功,以行滯氣,擅于治療腹痛痞脹[44]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明,厚樸、陳皮可以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),并能抑制腸內(nèi)異常發(fā)酵。

體內(nèi)MTL的釋放受到脂肪、膽汁和十二指腸酸化的刺激。移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)是一種平滑肌活動(dòng)模式,在消化間狀態(tài)期間每隔1.5～2.0 h從胃移動(dòng)到遠(yuǎn)端小腸,其通過清除小腸中未消化的食物、碎屑和細(xì)菌來發(fā)揮作用,研究發(fā)現(xiàn),MTL水平與MMC的階段同步波動(dòng),并在蠕動(dòng)收縮最強(qiáng)期(Ⅲ期)前達(dá)到峰值[45]。此外,MTL還可以促進(jìn)胃蛋白酶的分泌,提高胃排空率,胃排空率是衡量胃內(nèi)容物輸送至十二指腸的速度的指標(biāo)。綜上,MTL是胃腸道運(yùn)動(dòng)的重要調(diào)節(jié)劑。本研究結(jié)果提示,枳術(shù)寬中膠囊在改善血清MTL水平方面具有較好的表現(xiàn)。枳術(shù)寬中膠囊的主要成分為白術(shù)、枳實(shí)、柴胡等,具有健脾和胃、理氣消痞的功效。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法,比較了不同中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療FD的療效,但仍存在局限性:(1)本研究納入的個(gè)別干預(yù)措施文獻(xiàn)數(shù)量較少,給部分指標(biāo)的比較帶來了不精確性,表現(xiàn)為95%CI包括或接近零效應(yīng);(2)由于原始數(shù)據(jù)有限,本研究納入的結(jié)局指標(biāo)不充足,無法評估更多的臨床指標(biāo),也缺乏反映中成藥遠(yuǎn)期療效的長期隨訪指標(biāo);(3)中成藥之間僅存在間接比較。因此,應(yīng)謹(jǐn)慎看待網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果。