賈 菲,鮑 爽,劉珊珊,牛夢溪,臧彥楠,莊紅艷,果 偉#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥事部,國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室,北京 100088;2.人腦保護高精尖創(chuàng)新中心,首都醫(yī)科大學(xué),北京 100069)

草酸艾司西酞普蘭片(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20080788)是2019年3月23日起施行的第一批藥品集中采購的抗抑郁藥之一。本研究對草酸艾司西酞普蘭片實施集中采購后6個月與上年同期6個月我院草酸艾司西酞普蘭片門診用藥數(shù)據(jù)進行分析,比較草酸艾司西酞普蘭片中標仿制藥(百洛特)與原研藥(來士普)在真實世界中大樣本的日用藥劑量、治療藥物濃度和肝腎功能,泌乳素、血脂和血糖等檢驗結(jié)果異常情況,比較藥品集中采購實施后原研藥更換為中標仿制藥的比例與實施前的差異,比較藥品集中采購實施后患者治療藥費和總藥費與實施前的差異,為提高臨床用藥合理性和優(yōu)化藥品資源配置提供數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

藥品集中采購實施前后,草酸艾司西酞普蘭片的原研藥(來士普)和中標仿制藥(百洛特)均在我院穩(wěn)定使用。但集中采購實施后因政策導(dǎo)向,鼓勵醫(yī)師優(yōu)先選擇為適合患者開具中標仿制藥。由于抑郁障礙的發(fā)作與季節(jié)相關(guān)[1],為避免季節(jié)及氣候因素對本研究結(jié)果的影響,將研究時間確定為藥品集中采購政策實施后6個月與上年同一時間段。提取我院信息系統(tǒng)中參比時間段(2018年3月23日至2018年9月23日)及試驗時間段(2019年3月23日至2019年9月23日,即藥品集中采購政策實施后6個月)門診患者的藥品處方數(shù)據(jù)和檢驗結(jié)果相關(guān)數(shù)據(jù),包括患者的性別、年齡、草酸艾司西酞普蘭日用藥劑量、草酸艾司西酞普蘭血藥濃度、肝功能、腎功能、泌乳素水平、血脂水平和藥品費用等。

納入標準:使用草酸艾司西酞普蘭片原研藥或中標仿制藥;2018年3—9月或2019年3—9月至少就診過2次。排除標準:未使用草酸艾司西酞普蘭片者;2018年3—9月或2019年3—9月僅就診過1次。項目牽頭單位(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)的倫理委員會已審批通過本研究的研究方案(臨研審〔2019〕065號),并且已在執(zhí)行單位(我院)的倫理委員會備案通過。通過了免除患者知情同意書申請的倫理審批。將納入患者分為中標仿制藥組和原研藥組(依據(jù):藥品處方中草酸艾司西酞普蘭片的生產(chǎn)廠家)。

1.2 藥品基本情況

草酸艾司西酞普蘭片的商品名、規(guī)格、價格及生產(chǎn)廠家見表1。

表1 藥品基本情況

1.3 評價指標

(1)對比試驗時間段內(nèi)兩組患者使用草酸艾司西酞普蘭片的日用藥劑量和血藥濃度,日用藥劑量參考范圍為5～20 mg[2],血藥濃度參考范圍為15～80 ng/mL[3];對比兩組中肝功能指標[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)]、血脂指標[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)]、泌乳素、血糖和血肌酐等檢驗結(jié)果異?；颊咚及俜直?。(2)對比2個時間段內(nèi)原本處方為原研藥后換用為中標仿制藥的患者所占百分比以及換用為中標仿制藥后再換用回原研藥的患者所占百分比;對比2個時間段內(nèi)患者的中標仿制藥品費用及全部藥品費用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

共納入使用草酸艾司西酞普蘭片的患者12 873例,其中不同時間段患者年齡的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 患者的人口學(xué)資料

2.2 有效性評價

中標仿制藥組與原研藥組患者草酸艾司西酞普蘭片日用藥劑量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但臨床意義有限;原研藥組與中標仿制藥組患者血藥濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者試驗時間段日用藥劑量與血藥濃度比較

2.3 安全性評價

試驗時間段,中標仿制藥組血糖升高患者所占比例(18.71%)高于原研藥組(13.31%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者其余安全性指標的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

2.4 換藥率和二次換藥率的比較

2個時間段各納入3 505例患者進行換藥率的分析。其中參比時間段內(nèi),原研藥組患者有2.23%(78例/3 505例)換為中標仿制藥;試驗時間段內(nèi),原研藥組患者有5.45%(191例/3 505例)換為中標仿制藥。上述換藥者中分別有12例(參比時間段)和30例(試驗時間段)的患者換回了原研藥,即有1.88%(66例/3 505例)和4.59%(161例/3 505例)的患者繼續(xù)穩(wěn)定使用中標仿制藥。

2.5 成本比較

對中標仿制藥組1 158例患者與原研藥組3 474例患者進行配對分析,結(jié)果顯示,試驗時間段的中標仿制藥品費用、總藥品費用明顯低于參比時間段,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表5。

表5 中標仿制藥品費用和總藥品費用比較元)

3 討論

3.1 有效性

由于精神疾病的特殊性,患者用藥的療效通常難以通過直觀的生物標志物獲得,臨床中常以量表測查,如漢密爾頓抑郁量表、臨床療效總評量表等[4],間接反映療效。但量表評分過程會受到測查醫(yī)師主觀感受的影響,尤其對于真實世界中大樣本量患者的量表測查結(jié)果,很難保障評分的一致性。抑郁障礙是慢性疾病,門診有相當大比例的患者處于治療穩(wěn)定期和維持期,此期間只要病情沒有大的波動,患者的用藥劑量也不會有調(diào)整。通過比較患者的用藥劑量,也可以進行藥物有效性評價。治療藥物監(jiān)測是指臨床進行藥物治療過程中,在觀察藥物療效的同時定時定期采集患者血液,測定其中藥物濃度的一種技術(shù)[3]。有研究結(jié)果顯示,服用艾司西酞普蘭的患者中,血藥濃度在治療參考范圍內(nèi)的患者,其療效優(yōu)于血藥濃度未達到治療參考濃度范圍下限的患者[5]?？梢?血藥濃度也可作為有效性評價的間接指標。但也有研究結(jié)果認為,在治療參考濃度范圍內(nèi),血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性較低[6]。

盡管本研究結(jié)果顯示,草酸艾司西酞普蘭片中標仿制藥組與原研藥組患者日用藥劑量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但劑量差異僅為0.35 mg,草酸艾司西酞普蘭片的常見藥品規(guī)格為單片劑量5或10 mg,0.35 mg在實際臨床用藥中無法體現(xiàn),因此,可以認為該差異并無臨床意義。血藥濃度比較結(jié)果說明,中標仿制藥組與原研藥組的藥物濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究結(jié)果表明,中標仿制藥組和原研藥組在用藥日劑量和血藥濃度方面差異不大。但用藥劑量、血藥濃度均受患者用藥依從性和實際用藥情況影響,無法作為獨立的高循證證據(jù)等級的有效性評價指標。尚待更佳的有效性評價指標來進行后續(xù)類似研究。

3.2 安全性

艾司西酞普蘭的常見不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、口干、便秘、胃腸道反應(yīng)、心悸、乏力、肝功能異常和泌乳素升高等[7]。其中大部分癥狀較為輕微,無需醫(yī)師進行能夠在醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取到的特異性的處理或治療,因此也難以獲得該類藥物的不良反應(yīng)信息。可引起嚴重后果的不良反應(yīng)如泌乳素升高、肝功能和腎功能異常等,醫(yī)師為明確患者詳細情況會進行相關(guān)血液學(xué)檢查或其他檢驗檢查,結(jié)果在醫(yī)院信息系統(tǒng)中可以提取。本研究僅納入與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的、能夠在醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集到的檢驗檢查結(jié)果,如血脂、泌乳素、血糖以及肝腎功能指標水平等。本研究中,肝功能異常指患者氨基轉(zhuǎn)移酶水平>ULN和>3倍ULN[8];腎功能、血脂、血糖和泌乳素異常指相關(guān)指標水平>ULN[9]或

本研究結(jié)果表明,中標仿制藥組血糖升高患者所占比例為18.17%,高于原研藥組的13.31%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其余安全性指標的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。魯杰等[11]的研究結(jié)果顯示,艾司西酞普蘭對于非糖尿病患者的血糖無明顯影響。另有多項研究結(jié)果表明,艾司西酞普蘭聯(lián)合抗糖尿病藥較單獨服用抗糖尿病藥更能降低合并焦慮抑郁患者的血糖水平[12-14]。對于本研究的血糖指標結(jié)果而言,可能由于患者因經(jīng)濟等原因更傾向于選擇價格低的藥品,造成2個時間段的人群構(gòu)成存在偏倚,因此尚不能確定二者間存在因果關(guān)系。造成服用兩藥患者間血糖差異的具體原因以及對臨床選藥是否有指導(dǎo)意義有待進一步研究。

3.3 換藥率

精神疾病治療過程中的基本原則之一是單一用藥,足劑量、足療程治療[4]。醫(yī)師為患者換用另一種藥物治療的原因有很多,包括患者診斷改變、臨床表現(xiàn)改變、出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)或不耐受以及足量足療程治療后療效改善不明顯等;而患者因某些原因更換藥品后出現(xiàn)不良反應(yīng)或不耐受時,醫(yī)師可能會為其換回原來的藥品。因此,比較2個時間段由原研藥換為中標仿制藥的患者所占百分比和再換回原研藥的患者所占百分比可以間接反映藥品安全性。

本研究結(jié)果表明,相比于參比時間段,試驗時間段原研藥換為中標仿制藥并穩(wěn)定延續(xù)使用的患者所占比例顯著升高,為參比時間段的2.44倍,即使有小部分患者換為中標仿制藥后又換回了原研藥,試驗時間段穩(wěn)定使用中標仿制藥的患者依然為參比時間段的2.43倍。該研究結(jié)果與既往中標仿制藥換藥率的研究結(jié)果[15]一致,表明中標仿制藥可替代同品種原研藥并穩(wěn)定使用。本研究分析了2個時間段內(nèi)中標仿制藥換為原研藥的換藥率,結(jié)果顯示,參比時間段為3.02%,試驗時間段為4.22%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.4 成本比較

藥物治療過程中的經(jīng)濟性評價可分為兩方面,一方面是2個廠家的藥品由于價格不同導(dǎo)致的患者藥品費用的差異,另一方面是總治療費用(包含藥費和檢查費用等)的差異[16]。本研究只關(guān)注前者。藥品集中采購政策的實施使中標仿制藥的價格顯著降低(集采后價格為原來的68.13%),試驗時間段內(nèi)中標仿制藥品費用和總藥品費用均顯著減少,減少比例與集采降價幅度類似,僅為參比時間段的62.97%和68.63%。該結(jié)果表明,藥品集中采購政策可切實降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。對藥品集中采購后抗抑郁藥使用占比變化的研究結(jié)果顯示,藥品集中采購施行后抗抑郁藥原研藥使用占比下降,藥品使用向帶量采購中標仿制品種轉(zhuǎn)移,藥品的使用結(jié)構(gòu)向優(yōu)質(zhì)國產(chǎn)藥傾斜,從而實現(xiàn)患者藥費負擔(dān)降低的目的[17]。隨著藥品集中采購政策的持續(xù)推進,將引導(dǎo)臨床用藥更加注重藥品質(zhì)量、療效與性價比的綜合考量。

3.5 局限性

本研究選擇的有效性、安全性指標循證級別有限,使得有效性和安全性的研究結(jié)果可能無法全面、準確地反映原研藥與仿制藥的所有差異;本研究時間較短,無法對患者持藥率、疾病復(fù)發(fā)率和再住院率等長期指標進行探討;因住院患者樣本量較小,本研究僅針對門診患者進行,無法反映全部患者情況。上述問題還需更長研究周期、更大樣本規(guī)模的多中心研究進行探究。

綜上所述,草酸艾司西酞普蘭片的中標仿制藥與原研藥在有效性和安全性方面相似,且中標仿制藥的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢更大。上述結(jié)論可有助于臨床醫(yī)師幫助患者選擇質(zhì)同價廉的中標品種。