何健樂 夏 慶 楊雪雪 王 林 高曉蔓 肖 融 鄧大同

認知障礙是指認知功能中的一項或多項受損，包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面，其原因除器質(zhì)性疾病以外，大多都由精神疾患所致，如抑郁癥、躁狂癥等。有研究發(fā)現(xiàn)，患有輕度認知障礙（MCI）的患者中，女性發(fā)病率更高，尤其是老年女性，這提示雌激素水平與MCI發(fā)病有關[1]。除此以外，隨著經(jīng)前期綜合征（PMS）發(fā)病率的逐漸增長，研究者們也發(fā)現(xiàn)經(jīng)前期負性情緒已經(jīng)直接影響女性的身心健康，嚴重者甚至會有自殺意圖，對生命存在潛在威脅，這也提示性激素水平與情緒存在一定關系[2]。月經(jīng)周期是性激素波動改變子宮內(nèi)膜并促使卵巢產(chǎn)生卵子從而進行生殖的生理過程，亦是觀察性激素水平對認知功能是否產(chǎn)生影響的極好模型。本研究通過縱向觀察健康育齡期女性月經(jīng)周期各時期中認知功能和情緒發(fā)生的變化，旨在發(fā)現(xiàn)性激素水平對認知功能和情緒發(fā)揮的作用，從而為預防和治療認知障礙和精神障礙等疾病提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取安徽醫(yī)科大學18～30歲的健康育齡期女性為研究對象，且符合以下納入標準：月經(jīng)周期規(guī)律（28±7）天；未使用激素/避孕藥；無抽煙酗酒史；無其他精神疾病藥物使用史；無甲狀腺疾病、心腦血管病、肺部疾病、婦科或乳腺疾病、精神疾病等病史。本研究通過電子問卷篩出112例符合標準的女性，經(jīng)過受試者知情同意后共有102例納入研究，其中15例由于受試者個人原因失訪，最終共87例女性完成整個研究過程。87例女性受試者均未婚未育，其中本科學歷52例，研究生學歷30例，大專及以下學歷5例，平均年齡為（22.16±1.73）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（20.64±2.90）kg/m2，月經(jīng)周期為（29.63±2.11）d，經(jīng)期持續(xù)時長為（5.80±0.97）d，月經(jīng)量和顏色正常，無吸煙飲酒史、激素使用史、中樞神經(jīng)藥物史和疾病史。余基本特征見表1。

表1 受試者的一般情況

1.2 研究方法

1.2.1 隨訪時間 在受試者的兩個完整的月經(jīng)周期內(nèi)，選取第一個周期的月經(jīng)期（周期第1～2天）和排卵期（周期第13～15天），第二個周期的黃體中晚期（周期第20～25天）。

1.2.2 收集方法 電子問卷調(diào)查。

1.2.3 評估工具 ①情緒狀態(tài)的評估：采用簡式心境狀態(tài)量表（簡式POMS）[3]。該量表包含七個分量表（緊張、憤怒、疲勞、抑郁、慌亂、精力、與自尊有關的情緒），40個形容詞。根據(jù)一周來的心境在這些描述心境的形容詞上選擇最符合自己情況的5種等級中的1種，分別記分為0、1、2、3、4。用情緒狀態(tài)總估價（簡稱TMD）來進行比較，其計算公式是：消極的情緒分（緊張、抑郁、疲勞、憤怒和慌亂分之和）減去積極的情緒分（精力和與自尊有關的情緒），加上一個常數(shù)100。情緒狀態(tài)總估價（TMD）分數(shù)越高，表明消極情緒狀態(tài)越深，即心情更為紛亂、煩悶或失調(diào)。②語言能力：采用詞語流暢性測驗（VFT）[4]。測試要求被試者在規(guī)定時間內(nèi)盡可能多地說出某一類詞語，可分為語義流暢性、語音流暢性和動作流暢性。語義流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說出動物類、蔬菜類或水果類的詞語，語音流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說出以“發(fā)”開頭的詞，動作流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說出在某一地點（如廚房內(nèi)）可能發(fā)生的動作。通過計算3組正確數(shù)總和進行評分，評分越高，表明被試者語言能力越好。③視、空間能力：采用的量表是空間推理測試（Spatial Reasoning Test）[4]。該測試包括12個問題，每個問題都給出一個既定的圖形物體和4個經(jīng)過變換后的圖形選項，受試者需要在大腦中對給出的形狀進行心理旋轉，選出選項中正確的旋轉圖形，每個問題僅有40 s的反應時間。答對1題給1分，計算總正確分。④記憶力：采用Rey聽覺詞語學習測驗（RAVLT）[4]。量表中包含A組名詞15個，連續(xù)進行5次學習和回憶后，對另外15個“干擾”名詞（B組）進行學習回憶，并在30 min后回憶第一組詞語名詞。前5次正確回憶的總數(shù)為即刻記憶得分，用于評價即刻記憶，＞15分為正常。30 min后正確回憶的總數(shù)為延遲記憶得分，用于評價延遲記憶，＞4分為正常。⑤注意力：采用的是數(shù)字廣度測驗（DST）[4]。測驗分為順背和倒背兩部分，要求被試者按照順序或者倒序復述數(shù)字，分別記錄正確的數(shù)目，總分=順背數(shù)字正確數(shù)+倒背數(shù)字正確數(shù)。其受教育程度影響，初中及以上文化程度組＞7分為正常。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，方差齊者直接進行單向方差分析，組間多重比較采用LSD法，方差不齊者進行對數(shù)變換或秩變換后進行單向方差分析，相關分析采用Spearson檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 情緒的評估 以月經(jīng)周期分組作為因變量，以簡式POMS量表的TMD作為變量，結果顯示，月經(jīng)期組、排卵期組、黃體中期組三組之間存在差異性（F=3.747，P＜0.05），其中，月經(jīng)期組研究對象TMD明顯高于排卵期組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05)，其他兩兩相比差異均無統(tǒng)計學意義，說明女性在月經(jīng)期的消極情緒較排卵期更顯著，見表2。

表2 三組研究對象情緒和認知功能的評估

2.2 認知功能的評估 以月經(jīng)周期分組作為因變量，以詞語流暢性測驗（VFT）總詞數(shù)、空間推理測驗總分、RAVLT即刻記憶總分、RAVLT延遲記憶總分、數(shù)字廣度測驗總分為變量，結果表明，5個項目的3組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

目前，在認知相關的大腦區(qū)域中均發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ER-α和ER-β）和孕激素受體（PR-A和PR-B），例如杏仁核、海馬和前額葉皮層，而雌激素和孕激素進入大腦后則與之結合[3]，女性比同年齡段的男性患阿爾茨海默病（AD）的風險更高[5]，此外，在APOE基因的ε4等位基因（APOE ε4）的攜帶者中，女性攜帶者比男性可能具有更明顯的AD病理表現(xiàn)，以及在特定的AD病理水平下認知功能下降更快[6]。而關于造成其差異的原因，其中一個生物學假說認為是衰老可以改變性激素信號，由于性激素在低氧化應激條件下具有神經(jīng)保護作用，而老年女性在絕經(jīng)期后雌激素水平大幅下降，與老年男性相比，AD相關的性激素信號通路氧化應激活化度高，神經(jīng)保護作用更低，從而造成了老年女性患AD的風險高于老年男性[7]。

本研究通過對87例女性進行隨訪，收集其在月經(jīng)期、排卵期、黃體中期的認知功能評估量表和情緒評估量表的數(shù)據(jù)，顯示僅有情緒在月經(jīng)期和排卵期之間的差異存在統(tǒng)計學意義，且月經(jīng)期消極情緒較排卵期更深，然而在認知功能方面的差異均無統(tǒng)計學意義。在情緒方面，實驗結果顯示月經(jīng)期的消極情緒深于排卵期，進一步說明女性在雌激素水平低時更易產(chǎn)生或加重負面情緒，如抑郁和焦慮等。有研究表明，抑郁是癡呆患者的前驅癥狀，隨著抑郁程度的加深，其轉變?yōu)锳D的風險越高[8]，且經(jīng)前期綜合征（PMS）患者的認知能力會隨著其癥狀的加深而降低，尤其是經(jīng)前焦慮性障礙（PMDD）的患者差異更明顯[9]，這都提示了性激素水平對調(diào)節(jié)情緒具有重要作用，并能影響到認知能力。在認知功能方面，本實驗并未得出陽性結果。但現(xiàn)有研究[5]認為，在視空間和語言功能中，這二者具有明顯的性別差異，即男性在空間功能中更有優(yōu)勢，女性在語言功能中更有優(yōu)勢。關于女性的空間能力和語言能力在月經(jīng)周期間的變化規(guī)律，在未有一致性結論的情況下，大多數(shù)人比較認可的是視空間能力在月經(jīng)期（即低雌激素水平）優(yōu)于排卵期和黃體中期（即高雌激素水平）[10]，且在功能神經(jīng)影像學研究中有證據(jù)表明視空間和語言功能區(qū)域的大腦的偏側化會隨雌激素水平而變化，但其中的有關機制還有待進一步研究。其次在記憶力和注意力方面，雖然研究相對較少，但也有證據(jù)顯示這二者均能受到性激素水平的調(diào)節(jié)，即雌激素可以促進海馬區(qū)的神經(jīng)形成，有助于促進學習和記憶[11]，孕激素可以促進女性注意力的分散或持續(xù)。

關于性激素在臨床中的應用，在2017年北美更年期激素治療立場聲明中提到，首先，流行病學證據(jù)表明，絕經(jīng)后的雌激素治療可降低AD的風險和延遲AD的發(fā)??；第二，雌激素還被發(fā)現(xiàn)可以改善帕金森綜合征的癥狀，并促進神經(jīng)創(chuàng)傷（如卒中）的恢復；第三，迄今為止，還沒有臨床試驗發(fā)現(xiàn)單獨使用黃體酮或黃體酮類似物對AD患者認知結局的影響，相反，大多數(shù)研究探討了黃體酮（通常為醋酸甲羥孕酮）與雌激素聯(lián)合用藥時的保護作用；最后，聲明中還提到了激素療法仍然存在一定的副作用，甚至有可能會惡化認知[12]，因此，對于激素療法的使用，我們?nèi)孕柚斏鳎瑫r也應該進一步加深關于性激素在大腦中對于各神經(jīng)、精神疾病的影響機制的研究。今后，我們也需要更多的借助新型科學技術如神經(jīng)影像學來研究，以期為預防、治療神經(jīng)精神疾病提供思路，并為個性化、性別特異性醫(yī)學的發(fā)展作出貢獻。