吳金貴 袁良津 江 偉

難治性抑郁癥是臨床上治療療效較差的一種抑郁癥類型，是指經(jīng)過(guò)至少2種不同類型的抗抑郁藥物治療無(wú)法改善其抑郁程度，其發(fā)病率占抑郁癥10%～20%。抑郁癥患者長(zhǎng)期飽受心理疾病的困擾，嚴(yán)重者有自殺自殘的傾向。因此，對(duì)于任何一種藥物或手段，只要安全有效，會(huì)讓這類患者終身受益，提高患者的生活幸福指數(shù)及社會(huì)生產(chǎn)價(jià)值。本研究以文拉法辛聯(lián)合高頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)難治性抑郁癥患者的療效，與文拉法辛單藥治療相比較，同時(shí)觀察它們的安全性。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月-2022年4月安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部收治的62例難治性抑郁患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（31例）和實(shí)驗(yàn)組（31例），實(shí)驗(yàn)組為文拉法辛聯(lián)合高頻經(jīng)顱磁刺激，對(duì)照組為單用文拉法辛。對(duì)照組男性患者13例，女性患者18例，受教育年限7～10年，平均受教育年限（8.16±0.25）年，年齡40～50歲，平均年齡（47.87±0.27）歲，病程1年以內(nèi)，平均病程（5.90±0.14）月；實(shí)驗(yàn)組男性患者12例，女性患者19例，受教育程度7～10年，平均受教育年限（8.13±0.25）年，年齡40～50歲，平均年齡（47.77±0.30）歲，病程1年以內(nèi)，平均病程（6.10±0.16）月。兩組患者文化程度、性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合難治性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》；患者簽署知情同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：近期內(nèi)服用精神類藥物者；伴有嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能不全、主動(dòng)脈夾層、心臟手術(shù)等疾??；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；重大精神病患者及一些不能配合患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 單用文拉法辛75 mg，口服，一天一次，總療程8周；具體操作：鹽酸文拉法辛緩釋片75 mg*30片治療方案：起始劑量75 mg/d，根據(jù)患者的耐受程度2周后增加至最大劑量300 mg/d。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組 文拉法辛75 mg，口服，一天一次；具體操作：鹽酸文拉法辛緩釋片75 mg*30片治療方案：起始劑量75 mg/d，根據(jù)患者的耐受程度2周后增加至最大劑量300 mg/d。聯(lián)合高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激頻率10 Hz，強(qiáng)度100%運(yùn)動(dòng)閾值，一周5次，一天一次，總療程8周；經(jīng)顱磁刺激治療模式：采用丹麥制造的MagPro R30磁刺激治療儀，在一個(gè)安全舒適、隔音的房間，患者于治療床上仰臥位，全身處于放松的狀態(tài)，保持頭部不動(dòng)，技師將一個(gè)8字型線圈置于患者左額葉前部背外側(cè)頭皮上，并與頭皮相切；頻率：10 Hz，強(qiáng)度：100%運(yùn)動(dòng)閾值，每串30次，每次刺激間隔15 s，共80串，每周5次，總療程8周。

1.3 療效評(píng)定 采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、臨床療效總評(píng)量表（CGI）評(píng)定療效；HAMD及CGI評(píng)分是由2名受過(guò)量表測(cè)試評(píng)定合格后技師進(jìn)行評(píng)定，并取它們的均值，盡量減低誤差。每過(guò)2周記錄HAMD、CGI評(píng)分，觀察變化。根據(jù)HAMD減分率（治療前后評(píng)分相差/治療前評(píng)分*100%），≥75%或分值＜8分為痊愈，≥50%為有效，＜50%無(wú)效；CGI為次要療效指標(biāo)/有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩對(duì)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 安全性分析 對(duì)照組1例患者現(xiàn)失眠后退出；實(shí)驗(yàn)組1例出現(xiàn)頭痛患者退出后；上述不良反應(yīng)發(fā)生在停止實(shí)驗(yàn)后很快緩解。余受試者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，均完成實(shí)驗(yàn)。

2.2 兩組患者治療前后HAMD及CGI評(píng)分比較 兩組患者治療前HAMD及CGI評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組患者較對(duì)照組HAMD及CGI有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD及CGI評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后HAMD及CGI評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△t=38.523，P＜0.001；▲t=38.420，P＜0.001；☆t=6.805，P＜0.001；★t=10.294，P＜0.001

組別nHAMDCGI治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3021.77±0.328.13±0.26△4.50±0.152.63±0.22☆實(shí)驗(yàn)組3022.50±0.406.83±0.23▲4.53±0.241.67±0.13★t1.5003.9070.1173.778 P0.1440.0010.9080.001

2.3 兩組患者HAMD及CGI有效率比較 實(shí)驗(yàn)組患者治療后HAMD及CGI有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者HAMD及CGI有效率比較 例(%)

3 討論

抑郁癥具有高患病率、高負(fù)擔(dān)、高致殘率特征，目前有各種臨床藥物可治療，比如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)藥物，但1/3患者不能有效緩解，屬于難治性抑郁癥患者，具有反復(fù)發(fā)作的特征[1]。難治性抑郁癥發(fā)病機(jī)制主要有下列幾種：生物學(xué)機(jī)制：神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸紊亂、神經(jīng)發(fā)生低、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失衡及炎癥因子水平失衡，這些因素相互影響，因而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元生長(zhǎng)受抑制，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)生化負(fù)面事件發(fā)生的治療抵抗，更加關(guān)注負(fù)向影響。遺傳機(jī)制：抑郁癥患者有精神疾病家族史占30%～42%，抑郁癥患者家屬發(fā)生精神疾病約正常人的10～30倍[2]。影像學(xué)機(jī)制：功能磁共振發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)-邊緣區(qū)域-下丘腦連接降低，主要在前額葉和丘腦區(qū)域，而非難治性抑郁發(fā)生在扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、島葉和海馬區(qū)域。

文拉法辛是一種去甲腎上腺素和5-HT再攝取雙重抑制劑，主要通過(guò)抑制突出前膜對(duì)5-HT和NE的再攝取來(lái)增加中樞5-HT和NE神經(jīng)遞質(zhì)功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用。經(jīng)顱磁刺激具有安全可靠、無(wú)痛苦、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，在治療癲癇、帕金森、抑郁癥及腦梗死等取得良好的療效。文拉法辛作為五羥色胺脫敏劑，可以對(duì)抑郁癥患者的社交恐懼感有所幫助[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療具有安全性高、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，其原理是利用脈沖磁場(chǎng)作用于人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]，改變其皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響大腦電及代謝活動(dòng)，因而產(chǎn)生生理生化一系列反應(yīng)[5-6]，最終發(fā)揮治療疾病的作用。且通過(guò)既往報(bào)道，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)于難治性抑郁癥患者不僅具有與抗抑郁癥藥物相似作用，而且可以激活多個(gè)腦區(qū)，增加前扣帶皮質(zhì)厚度，加大刺激側(cè)海馬體積，產(chǎn)生可塑性改變[7]，且對(duì)難治性抑郁癥患者療效持久[7]。牛玉蓮等[8]研究結(jié)果表明高頻經(jīng)磁刺激聯(lián)合文拉法辛治療抑郁癥較文拉法辛聯(lián)合假刺激治療組治療效果明顯，對(duì)重度抑郁患者的情緒緩解明顯、副作用小。因此，本研究猜想采用文拉法辛聯(lián)合高頻經(jīng)顱磁刺激治療難治性抑郁癥較單用文拉法辛治療組也許會(huì)獲得更好的療效，因此進(jìn)行了臨床對(duì)照研究。

本研究結(jié)果顯示，總療程8周后文拉法辛聯(lián)合高頻經(jīng)顱磁刺激治療組患者HAMD、CGI評(píng)分下降更明顯，總有效率更高，且未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因而文拉法辛聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對(duì)難治性抑郁患者的療效較文拉法辛單藥治療效果顯著，這與周勤等[9]的研究結(jié)果相符合，本研究的難治性抑郁癥患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)少，且停止實(shí)驗(yàn)后很快就能緩解，說(shuō)明兩者具有安全可靠性。但是該研究存在一些不足與缺陷：文拉法辛及經(jīng)顱磁刺激治療存在周期長(zhǎng)的缺點(diǎn)，加上有些患者的依從性差，往往需要患者長(zhǎng)期的配合，才能發(fā)揮相應(yīng)的效果；本研究樣本量小，需要在多中心、大樣本隊(duì)列研究中復(fù)制；本研究對(duì)研究對(duì)象的短期觀察，缺少長(zhǎng)期療效監(jiān)測(cè)；難治性抑郁癥的定義不盡相同，導(dǎo)致結(jié)果偏倚；難治性抑郁患者評(píng)分主要通過(guò)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）表示，缺乏客觀指標(biāo)或更有效的指標(biāo)，這有待后期評(píng)定指標(biāo)的完善與不斷更新。

綜上所述，應(yīng)用文拉法辛聯(lián)合高頻經(jīng)顱磁刺激治療難治性抑郁癥患者的臨床療效較為顯著，且安全性好。