黃林芳，周佳鑫，張冰彬，唐松彪，徐倩倩，曾艷

SAPHO綜合征是一種罕見的自身免疫性疾病，以皮膚、骨和關(guān)節(jié)受累為主要表現(xiàn)[1]。該病目前治療無統(tǒng)一指南，療效欠佳，嚴(yán)重影響患者健康和日常生活[1-2]。司庫(kù)奇尤單抗是一種靶向作用于白介素-17A(IL-17A)的全人源單克隆抗體，目前已用于脊柱關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的治療。本文報(bào)告1例SAPHO綜合征患者接受司庫(kù)奇尤單抗治療后應(yīng)答良好的病例。

1 病例摘要

患者男性，28歲，因“咽痛1月余，皮疹20余天，關(guān)節(jié)痛1周，發(fā)熱2天”于2022年7月29日入院。

患者1月余前出現(xiàn)咽痛，無發(fā)熱、咳嗽。20余天前逐漸出現(xiàn)顏面、四肢、后背、會(huì)陰部多發(fā)皮疹，其中顏面皮疹伴脫屑，部分融合成片，無瘙癢，伴部分足趾甲脫落，伴雙眼充血、流淚。1周前出現(xiàn)右肩關(guān)節(jié)、右胸鎖關(guān)節(jié)、頸部疼痛伴活動(dòng)受限。2 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，予退熱治療后體溫正常。入院查體：咽充血明顯，雙扁桃體I°腫大，無膿點(diǎn)及皰疹。顏面、四肢伸側(cè)、雙手掌面及指端、雙足掌及跖趾端、背部、會(huì)陰部多發(fā)多形皮疹，顏面及頭皮部皮損為鱗屑樣猩紅色斑塊狀皮疹，伴脫屑，部分融合成片，部分結(jié)黑痂，無瘙癢。四肢伸側(cè)、背部、會(huì)陰部為紅色類圓形稍高于皮面皮疹，無明顯皰狀改變。右第1足趾甲缺如。右肩關(guān)節(jié)、右胸鎖關(guān)節(jié)、頸前部壓痛明顯伴活動(dòng)受限。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞 14.58×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.29×109/L，血小板計(jì)數(shù)335×109/L，血紅蛋白142 g/L；肝腎功能正常；血沉(erythrocyte sedimentation，ESR)77 mm/h，超敏 C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)116.45 mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.089 ng/mL；血清鐵蛋白374.55 ng/mL；血補(bǔ)體C3、C4，免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)水平均正常；血抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)胍氨酸多肽(anti-cyclic citrullinated peptide antibod，CCP)抗體、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)均陰性；血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T.SPOT-TB test，T-SPOT)陰性；肺部CT正常。手掌部位病變皮膚活檢：考慮掌跖膿皰病可能(圖1)。面部病變皮膚活檢：符合膿皰型銀屑病表現(xiàn)(圖2)。全身骨顯像：胸骨及胸鎖關(guān)節(jié)顯像劑異常濃聚，符合SAPHO綜合征表現(xiàn)(圖3)。骶髂關(guān)節(jié)CT未見明顯異常；雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)間隙稍增寬，雙側(cè)鎖骨頭邊緣硬化、毛糙。綜上，考慮患者診斷SAPHO綜合征明確。

圖1 手掌部位皮膚活檢病理

圖2 面部皮膚活檢病理

圖3 全身骨顯像

患者確診SAPHO綜合征后，予非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)塞來昔布膠囊0.2 g 每天2次治療，關(guān)節(jié)痛癥狀有所好轉(zhuǎn)，但皮疹仍持續(xù)加重?？紤]到患者對(duì)NSAIDs治療反應(yīng)欠佳，皮膚病變突出，且患者對(duì)使用激素存在顧慮，與患者進(jìn)行充分溝通后，予以司庫(kù)奇尤單抗300 mg，每周1次皮下注射治療，連續(xù)治療4周后患者皮損及關(guān)節(jié)痛明顯緩解(圖4)，復(fù)查ESR 2.0 mm/h，hsCRP 0.74 mg/L。后患者規(guī)律應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗300 mg 每4周1次，2022年11月隨訪患者病情平穩(wěn)。

圖4 司庫(kù)奇尤單抗治療4周前后患者皮損變化

2 討論

SAPHO綜合征為一種罕見疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與多種因素有關(guān)，包括免疫、感染、遺傳和環(huán)境因素等。也有文獻(xiàn)指出，痤瘡丙酸桿菌感染可通過細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)激發(fā)該病[3-5]。該病女性發(fā)病率高于男性，好發(fā)于中年女性[1，6-7]。SAPHO綜合征目前尚無特異性的血清學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)異常。有研究發(fā)現(xiàn)，SAPHO綜合征患者的發(fā)病與HLA-B27存在一定相關(guān)性[8]，約30%患者的血HLA-B27呈陽(yáng)性。此外極少數(shù)SAPHO 綜合征患者可有血清RF和/或抗CCP抗體陽(yáng)性[9]，約1.9%～39%的患者可有抗核抗體陽(yáng)性[10]。研究顯示，SAPHO綜合征患者的外周血輔助性T細(xì)胞17(Th17)水平升高，IL-17是其主要的炎癥性細(xì)胞因子[11]，腫瘤壞死因子(TNF)-α水平也有升高[10]，此外血清IL-6水平與ESR及CRP呈正相關(guān)[12-13]。

影像學(xué)檢查在SAPHO綜合征的診斷中起重要作用，在發(fā)病早期，約85%～95%的患者有胸骨及胸鎖關(guān)節(jié)顯像劑異常濃聚[14-15]。目前，還沒有正式的指南概述SAPHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1994年Magrey和Khan提出的SAPHO 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，后來做出了修訂，符合以下 4 個(gè)條件中任意1條并滿足排除標(biāo)準(zhǔn)后即可診斷[16-18]：(1)骨和(或)關(guān)節(jié)病伴有掌跖膿皰病；(2)骨和(或)關(guān)節(jié)病伴有嚴(yán)重痤瘡；(3)成人孤立的無菌骨肥厚或骨炎(痤瘡丙酸桿菌除外)；(4)兒童慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎。結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)，該患者診斷SAPHO綜合征明確。對(duì)于皮膚病變不典型的患者，骨掃描“胸-肋-鎖”關(guān)節(jié)及胸骨角區(qū)放射性核素?cái)z取形成的“牛頭征”，可作為SAPHO綜合征的特異性表現(xiàn)[19]。

關(guān)于SAPHO綜合征的治療，作為罕見病，目前的經(jīng)驗(yàn)主要來自病例系列報(bào)告或回顧性研究，缺乏大規(guī)模前瞻性對(duì)照研究數(shù)據(jù)，因此目前尚未有統(tǒng)一的治療方案推薦。對(duì)于關(guān)節(jié)癥狀，常首先推薦NSAIDs對(duì)癥處理，但很多患者對(duì)NSAIDs應(yīng)答不佳[2]。對(duì)于病情高度活動(dòng)或有嚴(yán)重疼痛、皮疹的患者，可加用小劑量激素及傳統(tǒng)免疫抑制劑及生物制劑治療。近年來，生物制劑越來越多地用于治療難治性SAPHO綜合征，其中TNF-α拮抗劑最常用，但仍然有部分患者使用TNF-α拮抗劑后皮損或關(guān)節(jié)療效仍不佳[2]。多項(xiàng)研究報(bào)道司庫(kù)奇尤單抗對(duì)膿皰型銀屑病具有良好的療效[20-21]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于司庫(kù)奇尤單抗治療SAPHO綜合征的報(bào)告以個(gè)例為主，患者使用司庫(kù)奇尤單抗后關(guān)節(jié)病變和皮損均有好轉(zhuǎn)[22-24]。本文患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療之后亦獲得良好緩解，因此考慮司庫(kù)奇尤單抗在SAPHO綜合征的治療中可能會(huì)取得較好效果。

綜上，司庫(kù)奇尤單抗可能有助于治療SAPHO綜合征患者的皮損和關(guān)節(jié)病變，將來可進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。