王曉艷

阿司匹林加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)是以慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)、哮喘暴露于環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1抑制劑[包括阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)]后呼吸道疾病加重為特征的慢性炎癥性疾病[1-2]。Widal等于1922年首次描述了這種疾病。由于不同時期對該病的認知不同，該病也曾被命名為Widal綜合征、Samter’s 三聯(lián)征、阿司匹林不耐受三聯(lián)征、阿司匹林誘導哮喘等。除了阿司匹林，其他NSAID類藥物也可誘發(fā)，因此也稱為N-ERD(NSAID-exacerbated respiratory disease)。據(jù)估計，AERD影響7%-15%的哮喘患者和10%～16%的CRSwNP患者。

1 阿司匹林加重型呼吸道疾病的管理策略

目前，AERD的治療包括對上呼吸道和下呼吸道癥狀的管理(糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑等)、功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，F(xiàn)ESS)、阿司匹林脫敏后維持口服治療(aspirin therapy after desensitization，ATAD)、生物制劑靶向治療等[1]。

其中，ATAD是AERD特異性的一線治療方案。ATAD主要包括阿司匹林脫敏和脫敏后長期口服維持治療2個步驟。在誘導產(chǎn)生阿司匹林短期耐受后進行長期的口服維持治療以實現(xiàn)長期耐受。2019年EAACI發(fā)表了AERD診療和管理的立場文件[2]。2021年，來自美國過敏、哮喘和免疫學學會的鼻炎、鼻-鼻竇炎和眼部過敏委員會的工作組報告[3]回顧了ATAD的適應證和禁忌證、優(yōu)化策略、方案、脫敏期間的管理，以及脫敏后維持阿司匹林治療的建議。還包括評估脫敏后阿司匹林治療臨床療效的研究總結(jié)，以及對可能的細胞和分子機制的討論，解釋了這種治療如何為AERD患者提供獨特的益處。

ATAD靶向潛在的半胱氨酸白三烯途徑，延遲鼻息肉的再生，減少對額外的鼻竇手術(shù)的需要，并改善對上呼吸道和下呼吸道癥狀的控制[4]。

2 阿司匹林脫敏后維持口服治療適應證

(1)鼻竇手術(shù)后迅速復發(fā)的鼻息肉；(2)盡管使用標準藥物治療但仍不受控制的鼻竇炎；(3)需要頻繁使用全身皮質(zhì)類固醇控制呼吸或鼻竇癥狀。

需要強調(diào)的是，ATAD應該只推薦給AERD患者，因為對阿司匹林耐受的CRSwNP和/或哮喘患者并未發(fā)現(xiàn)臨床益處。

3 阿司匹林脫敏后維持口服治療禁忌證

(1)哮喘控制不佳；(2)重度鼻息肉；(3)妊娠期；(4)嗜酸性粒細胞性食管炎史；(5)胃和/或消化性潰瘍疾病史；(6)出血障礙或凝血功能障礙史；(7)藥物依從性差；(8)阿司匹林或其他NSAID類藥物嚴重過敏反應史，需要醫(yī)生評估后啟動ATAD。

鼻竇手術(shù)：考慮到NSAID的使用可能會增加術(shù)中出血和相關(guān)的術(shù)中可視化下降，建議將阿司匹林脫敏推遲，直到擇期的鼻竇手術(shù)完成。

妊娠期：研究表明，低劑量阿司匹林在妊娠中期和晚期使用是安全的。低劑量的阿司匹林可用于預防妊娠前三個月的流產(chǎn)和預防子癇前期。一般來說，孕婦應避免使用每天超過81 mg劑量的阿司匹林，可能導致母體和胎兒出血和動脈導管過早閉合。因此，建議孕婦患者推遲阿司匹林脫敏和/或停止阿司匹林治療。

胃潰瘍或有胃腸出血病史：目前的指南建議，對于有與低劑量阿司匹林相關(guān)的潰瘍出血史的患者，建議開始低劑量阿司匹林治療作為心血管疾病的二級預防，但建議每日使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)。由于對有胃潰瘍病史的AERD患者進行阿司匹林治療的證據(jù)有限，因此應在咨詢治療患者的胃腸病學家具體情況下作出決定。

出血性功能障礙和凝血功能障礙：有出血障礙或凝血功能障礙(包括深靜脈血栓和肺栓塞)和/或正在接受抗凝治療的患者，應首先與管理其抗凝治療的醫(yī)生討論是否患者可以接受阿司匹林脫敏和維持治療。

控制不佳的哮喘：控制不良和有癥狀的哮喘患者在哮喘控制得到優(yōu)化之前，不應接受阿司匹林脫敏治療。

嗜酸性粒細胞性食管炎：有嗜酸性食管炎病史的患者在開始服用阿司匹林治療時可能有胃腸道癥狀惡化的風險。盡管缺乏證據(jù)，但如果同時使用靶向IL-5或IL-4/13的藥物治療，部分患者可能會耐受阿司匹林治療。

4 特殊人群中阿司匹林脫敏后維持口服治療的應用

兒童：AERD很少發(fā)生在20歲以下的患者中。病毒感染康復過程中服用水楊酸鹽類藥物(如阿司匹林)是誘發(fā)瑞氏綜合征的重要誘因。瑞氏綜合征在1、5和13歲左右是發(fā)病高峰期，因此建議ATAD不要用于14歲以下的兒童患者。

老年人：大多數(shù)ATAD的臨床研究納入70歲以下的患者。盡管有1項研究納入了1例81歲的AERD患者，但需警惕老年人存在的阿司匹林治療禁忌證。

5 阿司匹林脫敏后維持口服治療啟動前準備

在阿司匹林脫敏之前，建議優(yōu)化所有共存的心肺條件[5]。在ATAD過程中，可能出現(xiàn)肺功能惡化。建議使用支氣管擴張劑前FEV1%的預測值至少為70%，以安全地進行脫敏。此外，鼻竇和哮喘癥狀應在脫敏前一周得到最佳控制。

建議所有患者在阿司匹林脫敏前和治療期間服用標準劑量的白三烯受體拮抗劑(LTRA)或5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑約3 d。

在阿司匹林脫敏期間，應繼續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇(ICSs)或聯(lián)合長效β2激動劑治療哮喘。如果患者已經(jīng)病情穩(wěn)定，應在治療之前和整個方案中繼續(xù)使用相同的劑量。然而，哮喘控制不佳的患者可能需要短期口服皮質(zhì)類固醇改善脫敏前的哮喘控制。

在阿司匹林脫敏前使用組胺受體拮抗劑是有爭議的。一些作者主張在激發(fā)試驗和脫敏之前停用這類藥，因為其可能會鈍化對阿司匹林的反應，并可能掩蓋手術(shù)過程中的哨兵反應。另一些學者則主張可繼續(xù)使用，特別是在較短的脫敏方案中。

哮喘的生物治療，如針對IgE、IL-4Rα、IL-5和IL-5Rα的單抗也可減少脫敏期間上呼吸道和下呼吸道癥狀[6]。

鼻竇手術(shù)：內(nèi)鏡下的鼻竇手術(shù)通常在脫敏前完成。在脫敏前3～4周進行FESS改善了AERD患者的阿司匹林治療反應，并可能將初始阿司匹林治療失敗的患者轉(zhuǎn)化為更敏感的表型。對于侵襲性復發(fā)性鼻息肉病，應考慮轉(zhuǎn)診由鼻科醫(yī)生進行評估。

6 阿司匹林脫敏后維持口服治療的場所要求

門診進行阿司匹林脫敏通常適合哮喘控制良好的患者，基線FEV1大于或等于70%的預測(且絕對值>1.5 L)，目前不使用口服受體阻滯劑，并沒有任何潛在的共病。部分FEV1低于70%但哮喘非常穩(wěn)定的患者也可以考慮門診進行脫敏。

哮喘控制不佳或血流動力學不穩(wěn)定的患者適合住院進行ATAD。不能停止口服受體阻滯劑的患者也需要住院進行ATAD，因為這可能會增加反應期間發(fā)生嚴重過敏反應的風險。