湯蕊，鄭懷君，李宏

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是以濕疹樣皮疹和劇烈瘙癢為特征的一種慢性炎癥性皮膚病，主要通過(guò)局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療，抗組胺藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等治療，但由于療效不佳或耐受性較差，治療效果并不理想[1]。近年來(lái)，生物制劑如度普利尤單抗等逐漸開始應(yīng)用于中重度AD治療。度普利尤單抗是一種針對(duì)IL-4Rα亞基的全人源單克隆抗體，可抑制IL-4 和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而阻斷由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的Th2型炎癥反應(yīng)[2]。應(yīng)用度普利尤單抗治療后，AD患者皮炎及瘙癢、焦慮等癥狀均得到顯著改善，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)和頭痛[3]。近年來(lái)，隨著生物制劑應(yīng)用的增加，有病例報(bào)告患者在接受度普利尤單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛等罕見(jiàn)不良反應(yīng)[4-10]。本文報(bào)告1例特應(yīng)性皮炎患者，接受度普利尤單抗治療后出現(xiàn)關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛的罕見(jiàn)不良反應(yīng)。

1 病例摘要

1.1 一般資料

患者，女，13歲。因“全身起皮疹3年，加重1個(gè)月”于2022年6月25日就診于本科門診?；颊咦杂锥酒つw干燥明顯。于2019年開始反復(fù)出現(xiàn)全身起紅色皮疹，伴瘙癢，皮疹主要累及顏面、眼瞼、頸部、雙側(cè)肘窩、腘窩，面頸部、雙上肢皮疹嚴(yán)重，下肢皮疹較輕，接觸灰塵、貓、狗后加重，曾服用左西替利嗪等多種口服抗組胺藥、外用糠酸莫米松等激素藥膏治療效果不佳。

既往史：過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性哮喘6年，春秋季癥狀重，接觸灰塵、貓、狗后易發(fā)作，運(yùn)動(dòng)后哮喘加重，吸入沙丁胺醇、鼻噴丙酸氟替卡松并服用左西替利嗪有效。出生后對(duì)牛奶過(guò)敏，逐漸出現(xiàn)奇異果、香蕉、黃瓜和紫甘藍(lán)過(guò)敏，誘發(fā)口腔過(guò)敏綜合征。有抗生素過(guò)敏史(具體不詳)。家中無(wú)寵物。

家族史：父母濕疹，哥哥過(guò)敏性哮喘。

查體：一般情況好，體質(zhì)量60 kg，眼瞼紅腫，球結(jié)膜無(wú)充血，鼻黏膜蒼白水腫，雙側(cè)下鼻甲肥大。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。全身皮膚干燥，面部、眼瞼、頸部、雙上肢、肘窩紅斑、斑片，部分融合，抓痕、結(jié)痂明顯，雙下肢散在紅斑、丘疹，EASI評(píng)分26。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

總IgE 836 kU/L(正?！?0 kU/L)；sIgE篩查：d1(戶塵螨)5級(jí)/63.9 kUA/L、d2(粉塵螨)6級(jí)/>100 kUA/L、hx2 (塵土、塵螨、蟑螂)6級(jí)/>100 kUA/L、e1(貓皮屑)4級(jí)/49.4 kUA/L、e5(狗皮屑)2級(jí)/2.4 kUA/L、t6(刺柏)4級(jí)/17.7 kUA/L、t3(白樺)5級(jí)/93.3 kUA/L、tx5 (楊樹、柳樹、榆樹、榛樹)4級(jí)/25.7 kUA/L、w6(艾蒿)3級(jí)/5.41 kUA/L、wx7(雛菊、蒲公英、車前草、鵝毛草、一枝黃花)3級(jí)/5.46 kUA/L，m3(煙曲霉)、m6(交鏈孢霉)、mx2(產(chǎn)黃青霉、多主枝孢、煙曲霉、白色念珠菌、鏈格孢和長(zhǎng)蠕孢霉)、i6(蟑螂)、w1(豚草)、w22(葎草)、t11(梧桐)均陰性；fx1(花生、榛子、巴西果、杏仁、椰子)4級(jí)/34.6 kUA/L、f1(雞蛋)、f2(牛奶)、f4(小麥)、f10(芝麻)、f24(蝦)、f23(蟹)均陰性(sIgE 0級(jí) <0.35 kUA/L，I級(jí)0.35～0.7 kUA/L，II級(jí)0.7～3.5 kUA/L，III級(jí)3.5～17.5 kUA/L，IV級(jí)17.5～50 kUA/L，V級(jí)50～100 kUA/L，VI級(jí)>100 kUA/L)。

1.3 診斷

根據(jù)患者的病史、過(guò)敏性疾病個(gè)人史、家族史、過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果，診斷：(1)特應(yīng)性皮炎(重度)；(2)過(guò)敏性鼻炎；(3)過(guò)敏性結(jié)膜炎；(4)過(guò)敏性哮喘。

1.4 治療與隨診

2022年6月25日予患者度普利尤單抗600 mg皮下注射治療，治療24 h內(nèi)全身皮膚紅斑及瘙癢開始減輕，治療1周時(shí)紅斑基本消退、瘙癢緩解，注射后無(wú)不良反應(yīng)。2022年7月9日予第二次度普利尤單抗300 mg皮下注射，患者第二次注射前24 h頸部、雙上肢紅斑、瘙癢再次發(fā)作，于注射后第2天時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重全身關(guān)節(jié)疼痛，累及全身大小關(guān)節(jié)，包括雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、近端遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，其中左側(cè)肩關(guān)節(jié)、上下肢關(guān)節(jié)疼痛最嚴(yán)重，疼痛VAS評(píng)分10分，不能行走，不能活動(dòng)，甚至不能移動(dòng)，如廁困難，生活不能自理，先后服用兩次布洛芬200 mg控制癥狀，關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛持續(xù)3～4 d，此后癥狀逐漸減輕，1周左右關(guān)節(jié)疼痛完全緩解。之后未再用度普利尤單抗治療?；颊咄Ｓ枚绕绽葐慰怪委熀笕杂腥砥ふ铕W，嚴(yán)格避免接觸過(guò)敏原并給予口服抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑控制癥狀有所減輕。

2 討論

AD是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床以濕疹樣皮疹和劇烈瘙癢為特征，可伴發(fā)過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、哮喘等過(guò)敏性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。大量循證醫(yī)學(xué)和真實(shí)世界研究結(jié)果顯示度普利尤單抗治療中重度AD療效顯著且安全性良好。

度普利尤單抗治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是結(jié)膜炎(26.1%)、注射部位反應(yīng)(5.3%)和頭痛(5.5%)[3]。近年來(lái)，隨著度普利尤單抗應(yīng)用于AD治療的增加，有個(gè)案病例報(bào)告AD患者應(yīng)用度普利尤單抗治療后誘發(fā)關(guān)節(jié)疼痛的罕見(jiàn)不良反應(yīng)(表1)[4-10]。全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)VigiBase顯示，真實(shí)世界研究中度普利尤單抗的整體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.13%，其中關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)麻木、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹分別占3%，0.03%，0.18%，0.48%[11]。這些患者既往無(wú)風(fēng)濕性疾病及肌肉骨骼等相關(guān)病史，在應(yīng)用度普利尤單抗治療AD第4～12周內(nèi)皮疹及瘙癢癥狀均得到顯著改善，但開始治療后16周內(nèi)出現(xiàn)全身多處關(guān)節(jié)疼痛和/或晨僵，導(dǎo)致活動(dòng)受限，累及膝部、足踝、肩部、肘部、手和手腕的小關(guān)節(jié)等。血清學(xué)檢查包括炎癥標(biāo)志物(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白)升高/正常、肌酸激酶及自身免疫性疾病指標(biāo)均正常。超聲檢查表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍組織腫脹、滑膜炎、積液、肌腱炎等。

表1 既往報(bào)告和本病例度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)疼痛特征

度普利尤單抗通過(guò)特異性結(jié)合IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷由這些Th2型炎癥因子介導(dǎo)的反應(yīng)，是其應(yīng)用于AD治療的重要機(jī)制。但對(duì)于其導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛的機(jī)制目前尚不清楚，目前報(bào)道中提出幾種可能：IL-4水平降低可能會(huì)增加Th1型炎癥細(xì)胞因子TNFα和IL-6的水平，度普利尤單抗對(duì)于IL-4水平的抑制可能通過(guò)增加TNFα及IL-6的水平導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生[4，12]；另有研究表明，IL-4可抑制抗原呈遞細(xì)胞中IL-23的產(chǎn)生，從而抑制Th17介導(dǎo)的炎癥，因此應(yīng)用度普利尤單抗阻斷IL-4信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可能會(huì)誘發(fā)關(guān)節(jié)中Th17炎癥[13]。

在目前的病例報(bào)告中，對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛的治療，通過(guò)停用度普利尤單抗、停用度普利尤單抗配合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素藥物，部分患者的關(guān)節(jié)疼痛得到改善。其中2例在未停用度普利尤單抗的情況下應(yīng)用NSAIDs類或甲氨蝶呤治療后關(guān)節(jié)疼痛得到部分緩解。本例患者在接受第2次度普利尤單抗治療后第2天出現(xiàn)嚴(yán)重全身關(guān)節(jié)疼痛，不能行走，不能活動(dòng)，持續(xù)3～4 d，服用NSAIDs后癥狀逐漸減輕，1周左右完全緩解。

本病例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)表明，應(yīng)用度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎16周內(nèi)，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛的不良反應(yīng)，雖然這種不良反應(yīng)比較少見(jiàn)，但可導(dǎo)致活動(dòng)受限并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需引起醫(yī)務(wù)人員重視。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，通過(guò)停用度普利尤單抗和/或配合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素等藥物可使癥狀緩解。