杜志榮，支玉香，李論

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)是指持續(xù)超過6周的自發(fā)性皮膚風(fēng)團伴或不伴血管性水腫，常伴劇烈瘙癢[1]。全球患病率高達1%～2%[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。CSU是一種慢性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種免疫細胞、細胞因子及炎癥介質(zhì)[2]。目前認為，肥大細胞和嗜堿性粒細胞異?；罨懊擃w粒是CSU發(fā)作的基本致病過程[4]。

根據(jù)EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南，CSU的一線治療方案為第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(second generation antihistamine，sgAH)，當(dāng)常規(guī)劑量無法控制癥狀時，可逐漸增量至四倍作為二線選擇[1]。但約有30%的患者，即使使用加倍劑量的sgAH，仍無法控制癥狀[5]。奧馬珠單抗作為一種重組人源化抗免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體，可結(jié)合游離IgE，抑制IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞結(jié)合，從而抑制效應(yīng)細胞活化，阻斷IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[6]。歐洲已于2014年將奧馬珠單抗批準為治療CSU的三線藥物，并于2022年將奧馬珠單抗列為2線藥物[1]。

圖1 不同應(yīng)答組患者的基線特征及總IgE預(yù)測價值

雖然奧馬珠單抗治療CSU的有效性已得到充分證實[7]，但國外報道仍有約10%的患者對奧馬珠單抗治療無應(yīng)答[8]。由于奧馬珠單抗治療CSU療效存在個體差異[9]，因此探索可預(yù)測奧馬珠單抗療效的標志物具有重要臨床意義。目前國內(nèi)相關(guān)研究較少。本研究旨在通過回顧性分析奧馬珠單抗治療CSU患者的臨床特征及實驗室指標，尋找與奧馬珠單抗療效相關(guān)的標志物，為我國CSU患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年12月至2022年3月于北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科診斷為CSU并接受奧馬珠單抗治療的71例患者。納入標準：(1)符合2018年中國蕁麻疹診療指南中CSU診斷標準[10]；(2)所有患者均經(jīng)過3～4倍常規(guī)劑量抗組胺藥治療效果不佳或無效；(3)至少接受12周奧馬珠單抗治療。同時排除膽堿能性、寒冷性、日光性、人工性等誘導(dǎo)性蕁麻疹。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：回顧性收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、伴隨疾病，治療前外周血總IgE、D二聚體、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C-reactive protein，hsCRP)、25羥基維生素D、甲狀腺自身抗體、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)檢查結(jié)果。

1.2.2 治療方案：納入患者均接受奧馬珠單抗 (商品名茁樂?，瑞士諾華公司生產(chǎn))治療，治療劑量為300 mg，每4周皮下注射1次，治療至少12周。

1.2.3 療效評估：收集患者奧馬珠單抗治療開始前及開始后的第1周及第12周的7天蕁麻疹活動度評分 (urticaria activity score，UAS7)，確定疾病活動度。UAS7是1周內(nèi)每日發(fā)作的風(fēng)團數(shù)目和瘙癢程度總分，包括風(fēng)團數(shù)量(無風(fēng)團/24 h=0分；<20個風(fēng)團/24 h=1分；20～50個風(fēng)團/24 h=2分；>50個風(fēng)團/24 h=3分)和瘙癢程度(無瘙癢/24 h=0分；輕度瘙癢/24 h=1分；中度瘙癢/24 h=2分；嚴重瘙癢/24 h=3分)，每日評分為風(fēng)團與瘙癢總分，范圍為0～6分，1周連續(xù)最高評分為42分。UAS7嚴重程度分級：<7分為疾病控制良好；7～15分為輕度；16～27分為中度；≥28分為重度[11-12]。

根據(jù)奧馬珠單抗治療反應(yīng)，將患者分為應(yīng)答組與無應(yīng)答組。其中應(yīng)答組包括早期完全應(yīng)答，是指奧馬珠單抗治療后1周內(nèi)CSU癥狀完全消失(UAS7為0)；晚期完全應(yīng)答，是指奧馬珠單抗治療開始后12周內(nèi)CSU癥狀完全消失(UAS7為0)；晚期部分應(yīng)答，是指與基線相比，第12周UAS7至少減少30%。無應(yīng)答組，是指在第12周UAS7減少低于 30%或病情惡化[13]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

共納入奧馬珠單抗治療CSU患者71例，男性28例(39.4%)，女性43例(60.6%)；確診時平均年齡為(42.23±14.08)歲；中位病程為5.5(IQR：2～24)個月；中位基線UAS 7評分為35(IQR：25.5～36.0)。患者BMI中位數(shù)為24.28(IQR：22.74～32.28)kg/m2。23.9%(17/71)患者合并過敏性鼻炎，11.3%(8/71)合并過敏性哮喘，1.4%(1/71)合并食物過敏，1.4%(1/71)合并特應(yīng)性皮炎，4.2%(3/71)合并藥物過敏；2例(2.8%)患者合并甲狀腺疾病，均為甲狀腺功能亢進。

2.2 實驗室檢查

奧馬珠單抗治療前總IgE中位水平為116(IQR：52.15～273.50)kU/L。64.0%(16/25)患者D二聚體水平升高，18.75%(3/16)ESR水平升高，22.73%(5/22)hsCRP水平升高。25羥基維生素D中位水平為16.60(IQR：11.45～23.70)ng/mL。6.98%(3/43)ANA陽性。15.20%(5/33)抗甲狀腺球蛋白抗體陽性，21.20%(7/33)抗甲狀腺過氧化酶抗體陽性。

2.3 療效評估

88.7%(63/71)患者奧馬珠單抗治療有效，中位起效時間為治療后3(IQR：2～4.75)d。56.30%(40/71)患者對奧馬珠單抗治療完全應(yīng)答，其中55%(22/40)為早期完全應(yīng)答，45.0%(18/40)為晚期完全應(yīng)答。32.4%(23/71)患者對奧馬珠單抗治療晚期部分應(yīng)答，11.3%(8/71)患者無應(yīng)答。

根據(jù)基線UAS7評分，71例患者中20例為輕-中度(UAS7 7～27分)，51例為重度(UAS7≥28分)。奧馬珠單抗在輕-中度組的有效率為100%(20/20)，其中50.0%(10/20)為早期完全應(yīng)答，40.0%(8/20)為晚期完全應(yīng)答，10.0%(2/20)為晚期部分應(yīng)答；奧馬珠單抗在重度組的有效率為84.3%(43/51)，其中23.5%(12/51)為早期完全應(yīng)答，19.6%(10/51)為晚期完全應(yīng)答，41.2%(21/51)為晚期部分應(yīng)答，15.7%(8/51)患者無應(yīng)答。

2.4 與奧馬珠單抗療效相關(guān)的影響因素

應(yīng)答者和無應(yīng)答者的性別、年齡、BMI、病程、合并過敏性疾病及甲狀腺疾病比例、基線UAS7評分比較無顯著差異。應(yīng)答組基線總IgE水平顯著高于無應(yīng)答組(123.5 kU/Lvs.46.6 kU/L，P=0.024)。在總IgE升高的患者中，奧馬珠單抗的應(yīng)答率顯著高于總IgE正常的患者(97.8%vs.68.4%P=0.002)。兩組患者的D二聚體、ESR、hsCRP、25羥基維生素D水平、ANA陽性率及甲狀腺自身抗體陽性率比較均無顯著差異(表1)。

表1 奧馬珠單抗治療應(yīng)答與無應(yīng)答CSU患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between omalizumab response and non-response CSU patients

晚期完全應(yīng)答患者年齡顯著小于晚期部分應(yīng)答患者(35.35歲vs.46.81歲，P=0.042)(圖1A)；與晚期完全應(yīng)答組相比，早期完全應(yīng)答組及晚期部分應(yīng)答組奧馬珠單抗的起效時間更早(圖1B)。四組患者基線總IgE水平存在顯著差異(P=0.043)，經(jīng)Bonferroni法進一步兩兩比較顯示，與無應(yīng)答組相比，晚期完全應(yīng)答患者總IgE水平顯著高于無應(yīng)答組(P=0.03)，早期完全應(yīng)答及晚期部分應(yīng)答組患者總IgE水平比無應(yīng)答組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1C)。早期完全應(yīng)答、晚期完全應(yīng)答及晚期部分應(yīng)答三組間總IgE水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

表2 臨床和實驗室指標與奧馬珠單抗療效的關(guān)系

2.5 ROC曲線分析總IgE水平對奧馬珠單抗治療CSU療效的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，總IgE水平預(yù)測CSU患者使用奧馬珠單抗療效的ROC曲線下面積為0.764(95%CI：0.520～1.000，P=0.024)?？侷gE的最佳臨界值為56.1 kU/L，敏感度為81.0%，特異度為85.7%(圖1D)。

基線總IgE水平低于56.1 kU/L，奧馬珠單抗效果欠佳，治療12周后有35.3%(6/17)的患者無應(yīng)答；而基線總 IgE水平高于56.1 kU/L時，治療 12 周后僅有 2.1%(1/48)無應(yīng)答。

3 討論

CSU是由肥大細胞和嗜堿性粒細胞病理性激活所致[4]，其確切機制仍不清楚。可能涉及兩種類型的自身免疫機制[14]，一種為自身過敏，由抗自身抗原(如甲狀腺過氧化物酶，雙鏈DNA，組織因子或IL-24等)的IgE抗體驅(qū)動；另一種為自身免疫，由抗IgE或抗高親和力IgE受體(FcεRI)的IgG自身抗體引起。奧馬珠單抗可通過選擇性地與游離IgE結(jié)合，降低游離IgE水平，阻止IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及其他攜帶FcεRI的細胞(如樹突狀細胞)上的FcεRI結(jié)合。隨著游離IgE的減少，空置的FcεRI內(nèi)化和降解，F(xiàn)cεRI的數(shù)量也隨之減少[15]，進而抑制CSU的臨床癥狀。

多項臨床研究證實了奧馬珠單抗治療CSU的有效性。與本研究結(jié)果類似，一項針對中國人群的研究顯示，在奧馬珠單抗治療第12周，疾病達到部分或完全控制的比例為78.0%；治療24周，奧馬珠單抗有效率達89.8%[16]。一項針對470例意大利CSU患者的多中心回顧性研究顯示，經(jīng)12周奧馬珠單抗治療，約70%患者得到完全緩解，其中約65%的患者為早期完全應(yīng)答，約35%的患者為晚期完全應(yīng)答[13]。薈萃分析顯示，奧馬珠單抗治療CSU的完全應(yīng)答率為72.2%，部分應(yīng)答率為17.8%[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，88.7%的患者奧馬珠單抗治療12周后達到部分或完全應(yīng)答，56.3%的患者完全應(yīng)答，其中55.0%為早期完全應(yīng)答，45.0%為晚期完全應(yīng)答。進一步根據(jù)患者基線UAS7評分對患者進行分層，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗在輕-中度組的有效率高于重度組(100%vs.84.3%)。輕-中度組中，50%為早期完全應(yīng)答，40%為晚期完全應(yīng)答，10%為晚期部分應(yīng)答。由此可見，奧馬珠單抗療效可能受基線病情嚴重程度影響。本研究中奧馬珠單抗治療CSU總體應(yīng)答率較低，可能與單中心研究人群病情較重及選擇的觀察終點時間較短有關(guān)。本研究顯示晚期完全應(yīng)答患者年齡明顯小于晚期部分應(yīng)答患者，但應(yīng)答組與無應(yīng)答組之間以及三個應(yīng)答組組間患者年齡無差異。既往文獻未發(fā)現(xiàn)年齡與奧馬珠單抗療效的關(guān)系，故年齡與治療反應(yīng)的關(guān)系尚不明確[18]。與晚期完全應(yīng)答組相比，早期完全應(yīng)答組起效時間更早，但該差異也存在于晚期完全應(yīng)答組及晚期部分應(yīng)答組，故起效時間早，不一定可達到完全應(yīng)答的治療效果，因此無法根據(jù)奧馬珠單抗的起效時間，預(yù)測治療12周是否可達到完全應(yīng)答。

與既往研究結(jié)果[19-21]一致，本研究奧馬珠單抗應(yīng)答組CSU患者的基線總IgE水平顯著高于無應(yīng)答組(123.5 kU/Lvs.46.6 kU/L，P=0.024)。一項多中心回顧性研究證實，升高的基線IgE水平與奧馬珠單抗治療完全應(yīng)答相關(guān)[22]。Straesser等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對奧馬珠單抗無應(yīng)答的患者IgE水平顯著低于部分應(yīng)答者和完全應(yīng)答者。本研究發(fā)現(xiàn)，不同應(yīng)答組的基線總IgE水平不同，但上述差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；只有無應(yīng)答組與晚期完全應(yīng)答組之間的總IgE水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究僅可根據(jù)基線總IgE水平評估奧馬珠單抗是否有效，但無法根據(jù)基線總IgE水平推斷奧馬珠單抗的應(yīng)答程度?？紤]到按照奧馬珠單抗的不同應(yīng)答程度分組后各組樣本量較小，本結(jié)論有待在大樣本研究中進一步驗證。本研究顯示，總IgE水平高于56.1 kU/L時，奧馬珠單抗治療效果更好。Ertas 等[19]研究顯示，基線總IgE水平低于43 kU/L，奧馬珠單抗效果不好，治療12周后有33%的患者無應(yīng)答；而基線總 IgE水平高于43 kU/L時，治療 12 周后僅有5%無應(yīng)答。

CSU的發(fā)病與自身免疫密切相關(guān)[24]。ANA是一組針對細胞核中相應(yīng)抗原的自身抗體，在CSU患者中的陽性率為10%～14%[25]。與之類似，本研究ANA陽性率為6.98%。文獻報道，在自身免疫(IgG自身抗體)引起的CSU患者中，奧馬珠單抗療效較差[26]。本研究奧馬珠單抗無應(yīng)答組ANA陽性率高于應(yīng)答組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有待進一步完善大樣本研究。凝血級聯(lián)反應(yīng)可能參與CSU發(fā)病[27]。研究表明，在奧馬珠單抗治療有效的CSU患者中，D二聚體基線水平顯著高于奧馬珠單抗無效的患者[20]。在重度CSU患者中，血漿D二聚體基線水平升高與奧馬珠單抗的迅速反應(yīng)有關(guān)。但本研究及Marzano等[13]研究均未發(fā)現(xiàn)基線D二聚體水平與奧馬珠單抗療效的相關(guān)性，需要進一步完善前瞻性研究。

作為單中心回顧性研究，本研究存在樣本量小及部分臨床數(shù)據(jù)不全等不足，研究結(jié)果尚需大樣本前瞻性研究進一步驗證。目前國內(nèi)關(guān)于奧馬珠單抗治療CSU療效相關(guān)標志物的研究有限，本研究通過分析奧馬珠單抗治療CSU患者的臨床特征及療效，有助于了解中國人群與奧馬珠單抗療效相關(guān)的標志物，對臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，CSU患者的基線總IgE水平與奧馬珠單抗療效有關(guān)，基線總IgE水平大于56.1 kU/L，預(yù)示奧馬珠單抗治療有效。ANA及D二聚體與奧馬珠單抗療效之間的相關(guān)性有待進一步研究。