湯吉超 宋小剛 陳永清

心力衰竭（heart failure，HF）是一種由心臟器質(zhì)性和/或功能性異常所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征，同時(shí)合并利鈉肽水平升高和/或心源性肺淤血/體循環(huán)淤血等客觀證據(jù)[1]。HF 是各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的最終階段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點(diǎn)。我國(guó)最新流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，HF患病率在年齡≥35 歲人群中為1.3%（約1 370 萬(wàn)人）[2]，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重影響著我國(guó)居民健康[3]。盡管近年來(lái)抗HF 藥物不斷更新，但是，目前HF 仍然無(wú)法治愈，且因HF 惡化而導(dǎo)致的死亡率和住院率仍然較高[4]，因此迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)以改善HF 患者預(yù)后。隨著新的靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)的不斷研究進(jìn)展，治療HF 的藥物從傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”時(shí)代到ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2 抑制劑治療的“四駕馬車”時(shí)代。大量研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈作為SGLT-2 抑制劑，不僅可以有效控制2 型糖尿?。═2DM）患者的血糖水平，而且還可以降低心血管事件發(fā)生率和HF 的住院率[5]。本文就恩格列凈在心力衰竭治療中的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為恩格列凈在心力衰竭患者中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 恩格列凈的作用機(jī)制

1.1 恩格列凈在糖尿病治療中的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）是一系列蛋白的統(tǒng)稱，具有多種亞型（SGLT-1、SGLT-2、SGLT-4、SGLT-5、SGLT-6）， 其 中SGLT-1 和SGLT-2 最為重要。SGLT-1 主要在小腸刷狀緣和腎近曲小管S3 段表達(dá)，重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液中10%的葡萄糖；SGLT-2 主要在腎近曲小管S1 段表達(dá)，重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液中90%的葡萄糖[6]。腎臟每天通過(guò)SGLT-2 蛋白重吸收葡萄糖＞179 g，排出葡萄糖＜0.5 g，從而有助于維持血糖水平正常[7]。恩格列凈作為一種高選擇性SGLT-2 抑制劑，不依賴胰島素的獨(dú)特降糖途徑，主要通過(guò)選擇性抑制腎臟近曲小管SGLT-2 來(lái)降低腎臟對(duì)葡萄糖、鈉的重吸收，從而降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖、尿鈉排泄，從而引起糖尿、鈉尿和滲透性利尿，最終達(dá)到降糖對(duì)的目的[8]。

1.2 恩格列凈在HF 治療中的作用機(jī)制

EMPA-HEART Cardiolink-6 研究是探索SGLT-2抑制劑在心血管保護(hù)作用機(jī)制研究中的重大突破，文獻(xiàn)[9]使用心臟磁共振影像技術(shù)觀察口服10 mg恩格列凈治療糖尿病合并冠心病患者6 個(gè)月后心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，為SGLT-2 抑制劑治療糖尿病患者心血管保護(hù)作用機(jī)制的研究提供了強(qiáng)有力的支持，同時(shí)促進(jìn)恩格列凈在HF 治療中的作用機(jī)制的研究。SGLT-2 抑制劑治療HF 主要是通過(guò)抑制腎臟中SGLT-2 促進(jìn)葡萄糖和鈉排泄，發(fā)揮滲透性利尿作用，從而減少有效循環(huán)血量，降低心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)糾正心力衰竭[10]。研究表明，過(guò)量氧化應(yīng)激會(huì)通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和重塑，進(jìn)而誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生[11-12]。然而有研究表明，恩格列凈可能通過(guò)改善線粒體功能[13-14]、抑制內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性氧產(chǎn)生[15]、降低心肌細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子[16]等途徑減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，進(jìn)而對(duì)心力衰竭患者發(fā)揮心臟保護(hù)作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈除了抗氧化應(yīng)激機(jī)制外，還通過(guò)一些可能的其他新型機(jī)制發(fā)揮治療HF 的心臟保護(hù)作用，例如：增加酮體的產(chǎn)生為衰竭的心臟提供能量來(lái)源[17]；抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用[18]；抑制鈉氫交換蛋白1（sodium hydrogen exchange protein-1，NHE1）介導(dǎo)的各種下游效應(yīng)器減少心肌細(xì)胞的損傷[19]；通過(guò)上調(diào)SGLT-1 的表達(dá)，促進(jìn) Akt 的磷酸化，抵抗心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌損傷并改善心室重構(gòu)及心功能[20]；通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ、MMP-2、MMP-9，改善心室重構(gòu)等[21]。一項(xiàng)評(píng)估SGLT-2 抑制劑對(duì)T2DM 和/或HF 患者心臟重構(gòu)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，SGLT-2 抑制劑治療可顯著逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善左室收縮、舒張功能，改善左室質(zhì)量、容積，特別是在服用恩格列凈的HF 患者中作用尤為顯著[22]，此試驗(yàn)也進(jìn)一步說(shuō)明逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可能是SGLT-2 抑制劑治療HF 的良好臨床效果的機(jī)制之一。

2 恩格列凈的應(yīng)用

2.1 恩格列凈在糖尿病合并HF 患者中的應(yīng)用

HF 和T2DM 互為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HF 患者中T2DM 患病率為10%～23%，T2DM 患者中HF 患病率為40%～50%[23]。2015 年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上公布的EMPA-REG OUTCOME 研究，共入組7 020 例伴有心血管疾?。–VD）的T2DM 患者，在原有降糖治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受恩格列凈（10 mg/d 或25 mg/d）或安慰劑治療，中位觀察時(shí)間3.1 年，恩格列凈組因HF 住院風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低35%，因心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%[24]。該研究表明，恩格列凈在降低因HF 住院率、心血管死亡率方面發(fā)揮著巨大作用。在EMPAREG OUTCOME 試驗(yàn)的進(jìn)一步研究中得出，恩格列凈可以降低T2DM 患者合并HF 的發(fā)生率、再住院率、病死率及縮短住院時(shí)間[25]。另一項(xiàng)研究評(píng)估了EMPA-REG OUTCOME 試驗(yàn)中根據(jù)基線時(shí)的心衰狀態(tài)患者使用恩格列凈的早期獲益-風(fēng)險(xiǎn)情況，結(jié)果表明恩格列凈對(duì)伴有或不伴有心衰的T2DM 患者的臨床、代謝和心衰結(jié)果能夠早期獲益，在開(kāi)始治療的12 周內(nèi)明顯顯現(xiàn)出來(lái)，并在恩格列凈治療第1 年中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良安全問(wèn)題[26]。在EMPA-HEART Cardiolink-6 研究中，通過(guò)觀察恩格列凈（口服10 mg）治療T2DM 合并冠心病患者6 個(gè)月后心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，觀察發(fā)現(xiàn)恩格列凈在降糖的同時(shí)，能夠延緩和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[9]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照RECEDE-CHF 試驗(yàn)中，評(píng)估了T2DM 合并HF 的患者在常規(guī)服用利尿劑的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受恩格列凈25 mg/d 或安慰劑治療，最終研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈組24 h 尿量顯著增加，而尿鈉含量無(wú)增加[27]。以上研究均相互證實(shí)了恩格列凈可在治療糖尿病的同時(shí)，可能對(duì)合并HF 的患者有著較好的療效?！?021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》中Ⅰ級(jí)推薦恩格列凈用于T2DM 合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，以降低HF 住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 恩格列凈在HF 患者中的應(yīng)用

近年來(lái)有大量的研究表明，恩格列凈在伴有/不伴有糖尿病的HF 患者中展現(xiàn)出明顯的作用效果。DAPA-HF 研究是SGLT-2 抑制劑在HF 治療領(lǐng)域的第一次革命性突破，文獻(xiàn)[28]共入組4 744 例伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，與安慰劑相比，達(dá)格列凈作為SGLT-2 抑制劑能顯著降低心血管原因所致的HF 惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)。EMPEROR-Reduced 研究主要通過(guò)評(píng)估恩格列凈對(duì)伴或不伴糖尿病的慢性HFrEF 患者的治療效果，文獻(xiàn)[29]共納入3 730 例患者，隨機(jī)給予恩格列凈10 mg 或安慰劑治療16 個(gè)月后，恩格列凈組與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低HF 住院率、心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件，且與DAPA-HF 研究中的達(dá)格列凈一樣，與HF 患者中糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于對(duì)EMPEROR-Reduced 臨床試驗(yàn)亞組分析的研究，表明恩格列凈能顯著改善慢性HF 的心血管和腎臟預(yù)后，且與基線糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)[30]。《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》首次推薦恩格列凈用于治療慢性HFrEF 的患者，并作為Ⅰ類推薦，以降低HF 住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

臨床上對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with a preserved ejection fraction，HFpEF） 規(guī) 范 的治療方法尚無(wú)定論[32]。近期發(fā)表的EMPERORPreserved 試驗(yàn)中，無(wú)論是否合并糖尿病與安慰劑組相比，恩格列凈顯著降低了HFpEF 患者心血管死亡、因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[33]。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，5 988 例HFpEF 患者隨機(jī)接受恩格列凈或安慰劑治療，主要重點(diǎn)是HFpEF 患者因心衰發(fā)生心血管死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示在中位數(shù)26.2 個(gè)月的時(shí)間里，恩格列凈患者中有13.8%發(fā)生了主要轉(zhuǎn)歸事件，安慰劑組中有17.1%發(fā)生了主要轉(zhuǎn)歸事件[風(fēng)險(xiǎn)比：0.79，95%CI（0.69，0.90），P＜0.001][33]。恩格列凈在糖尿病患者或非糖尿病患者中的效果似乎一致。另一項(xiàng)研究表明，恩格列凈對(duì)早期、持續(xù)降低大量住院和門診HFpEF 患者心力衰竭惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度有著重要意義[34]。文獻(xiàn)[35]評(píng)估了恩格列凈對(duì)HFpEF 患者整體健康狀況的影響，分別在12 周、32 周和52 周時(shí)用堪薩斯城心肌病問(wèn)卷（KCCQ）測(cè)量健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL），研究表明恩格列凈可以較早且顯著改善HFpEF 患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，并持續(xù)至少1 年。一份基于2018 年澳大利亞心力衰竭指南發(fā)布以來(lái)報(bào)告的研究共識(shí)聲明中，為HF 的藥物治療提供了新的建議，強(qiáng)烈建議在HFpEF 患者中應(yīng)考慮使用恩格列凈，以降低心血管疾病死亡率或因心力衰竭住院率（證據(jù)質(zhì)量適中）[36]。

大量的研究表明恩格列凈可以降低慢性HF 患者的心血管死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)，但其對(duì)關(guān)于急性心力衰竭患者的安全性和臨床療效的研究較少。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心初步研究中，納入80 例伴有和不伴有糖尿病的急性心衰患者，分別接受恩格列凈10 mg/d 或安慰劑治療30 d，與安慰劑相比，恩格列凈降低了HF 惡化、HF 再住院或60 d 內(nèi)死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件，且安全性、耐受性良好[37]。在一項(xiàng)多國(guó)、雙盲、隨機(jī)的EMPULSE 試驗(yàn)中，共入組530 例急心力衰竭住院患者，隨機(jī)接受恩格列凈10 mg/d 或安慰劑治療90 d。與安慰劑相比，嚴(yán)重不良事件：恩格列凈治療組32.3%，安慰劑治療組43.6%[38]。結(jié)果表明，在急性心力衰竭住院患者中常規(guī)使用恩格列凈治療，臨床獲益較多，且安全性、耐受性良好。文獻(xiàn)[39]通過(guò)使用堪薩斯城心肌病問(wèn)卷（KCCQ），將急性心力衰竭住院患者分為觀察組（服用恩格列凈10 mg/d）和安慰劑組，分別在15、30、90 d 評(píng)估兩組的KCCQ，觀察到兩組評(píng)分的差異早在第15 天就出現(xiàn)，并持續(xù)到90 d，最終研究表明在所有急性心力衰竭住院患者中，無(wú)論基線時(shí)癥狀損害的程度如何，使用恩格列凈都產(chǎn)生了臨床效益，并改善了急性心力衰竭患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。以上臨床試驗(yàn)的研究表明急性心力衰竭患者同樣可以從恩格列凈治療中獲益。

綜上所述，恩格列凈作為SGLT-2 抑制劑不僅能夠有效控制血糖水平，還在治療HF 方面發(fā)揮著顯著的心血管保護(hù)作用，為HF 的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。但是，許多詳細(xì)的病理生理機(jī)制仍不十分清楚，仍然需要更多的基礎(chǔ)研究去闡明其詳細(xì)機(jī)制。隨著國(guó)內(nèi)外HF 治療的不斷發(fā)展，仍然需要更多大規(guī)模、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步明確恩格列凈在各種類型的HF 中臨床價(jià)值，以期為其在各種類型HF 患者中的臨床應(yīng)用提供充分的理論依據(jù)。