李玉鋒，沈 蓮，孟令新，厲兵城，王海燕，汪運鵬，蘇 娜，宋海濤

食管癌在中國惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率排行榜中分別占第6 位、第4 位[1]。食管癌患者往往因臨床癥狀出現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)時已為晚期，失去手術(shù)機會；另有些食管癌患者因合并嚴重內(nèi)科疾病或其他因素不能或不宜手術(shù)。為了提高這類患者的療效，放射治療（簡稱放療）成為食管癌患者主流治療方法之一。

調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）相比適形放療和普通放療，能準確高靶區(qū)劑量、減低危及器官（organ at risk，OAR）受照劑量，有不可比擬的優(yōu)勢[2，3]。 調(diào)強放療有很多實現(xiàn)方式[4]，序貫加量調(diào)強放療（sequential boost intensity-modulated radiotherapy，SB-IMRT） 技術(shù)和同步推量調(diào)強放療（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT）技術(shù)是目前常用的兩種。 SBIMRT 采用常規(guī)放療劑量方案（1.8 ～2.0 Gy/f），是最基本、最常用的放療方式，常常需要兩個不同的計劃來完成食管癌的放療處方要求。而SIB-IMRT 是一種新的劑量分割模式，即同一個治療計劃達到腫瘤計劃靶區(qū)（planning gross target volume，PGTV）根治量，臨床計劃靶區(qū)（planning clinical tumor volume，PCTV）預防照射劑量，無需后期局部或縮野追加劑量。SIB-IMRT技術(shù)在治療食管癌的應用中開創(chuàng)了一個新的治療模式， 筆者比較SB-IMRT 計劃與SIB-IMRT 計劃在不可手術(shù)的食管癌治療中在靶區(qū)參數(shù)區(qū)別，以及它們對正常器官的影響程度。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇日照市人民醫(yī)院2018 年10 月至2022 年5月擬做放療的不可手術(shù)的食管癌患者30 例， 其中男性25 例，女性5 例；年齡60 ～88 歲，中位年齡68.2歲； 病變長度4.0 ～17.6 cm， 平均病變長度6.37 cm（標準差2.76 cm）； 參考第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期[5]，臨床分期為cTxN1-2M0-1 期。 全部患者均了解治療方案并簽訂知情同意書。

選擇標準：①有明確的組織病理學或細胞病理學診斷結(jié)果證實為食管鱗癌患者； ②經(jīng)外科評估不適合/拒絕手術(shù)的食管癌患者、 患者或家屬拒絕手術(shù)的患者；③Karnofsky（KPS）評分不小于70 分。

排除標準：①存在放療禁忌證；②影像學證實腫瘤侵犯氣管支氣管或氣管食管瘺；③預期生存期小于3 個月；④患有精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 體位固定及掃描

患者采用荷蘭飛利浦大孔徑CT 模擬定位機掃描定位，取仰臥位，雙手置于頭頂，體部熱塑膜塑形并固定；在X、Y、Z軸方向上做出皮膚體表標記，掃描范圍聽眥線水平下界至腰椎4 下緣。薄層掃描圖像傳至Varian Eclipse15.5 治療計劃系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官的勾畫

按照2021 年版中國食管癌放療指南[6]推薦的累及野照射，大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）：醫(yī)學影像檢查資料，如增強CT 和MRI、正電子發(fā)射計算機體層顯像 （positron emission tomography，PET）和內(nèi)鏡、腔鏡等可見的食管異常占位和＞10 mm 的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。 臨床靶區(qū) （clinical tumor volume，CTV）、計劃靶區(qū)（planning tumor volume，PTV）：包括將GTV 和可疑/高度危險轉(zhuǎn)移的區(qū)域包在CTV 里，GTV 外擴3 mm 形成為PGTV，CTV 外擴5 mm 形成PCTV（根據(jù)筆者所在單位實測數(shù)據(jù)取平均值），外擴后按解剖結(jié)構(gòu)修整。 OAR 包括脊髓、心、肺臟等。

1.2.3 計劃設計

首先用Eclipse13.5 放療計劃系統(tǒng)導入患者詳細的定位斷層影像，分別勾畫出腫瘤靶區(qū)及OAR，固定同一名物理師按要求制定計劃。 SB-IMRT 第一階段計劃PCTV 50 Gy，劑量均分25 次完成；完成后修改照射野、 修改放療計劃局部加照至腫瘤病灶（PGTV）10 Gy，均分5 次完成。再將兩套計劃疊加處理合成一套計劃后，根據(jù)處方劑量要求優(yōu)化并記錄靶區(qū)參數(shù)和OAR 限量。 SIB-IMRT 是一種新的劑量分割模式，一個計劃中PCTV 50.4 Gy，PGTV 59.92 Gy 劑量同步給予，共28 次完成，即同一個治療計劃達到PGTV 根治量、PCTV 預防照射劑量， 無需后期局部或縮野追加劑量。 計劃審核按照靶區(qū)勾畫、射束設野、靶區(qū)覆蓋、劑量均勻性、OAR、 處方劑量（contours、beams/field、coverage、heterogeneity、organ at risk、prescription，CBCHOP）法，分層逐步審核靶區(qū)勾畫范圍、射束射野角度方向、靶區(qū)覆蓋率等靶區(qū)參數(shù)、OAR 和處方劑量等限量條件， 要求每個方面都按標準審核達到醫(yī)囑要求。

1.2.4 處方劑量要求

參照國際輻射單位與測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）89 號文件推薦的PTV 劑量的有效參數(shù)評價[7，8]：PCTV/PGTV 劑量限制要求≥95%PCTV/PGTV 達到100%處方劑量，最高劑量＜115%，最低劑量＞93%；OAR 劑量限制，雙肺V20（劑量≥20 Gy 肺體積占全肺體積的百分比）≤30%， 雙肺V30（劑量≥30 Gy肺體積占全肺體積的百分比）≤20%，雙肺V5（劑量≥5 Gy 肺體積占全肺體積的百分比）＜60%， 心臟V30（劑量≥30 Gy 的心臟體積占全心臟體積百分比）≤40%，心臟Dmean ≤28 Gy，脊髓最大劑量Dmax≤45 Gy。

1.2.5 分析指標

靶區(qū)劑量學參數(shù)如下。

據(jù)劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）統(tǒng)計劑量分布指標包括PGTV 和PCTV 的受照的最大劑量 （maximum dose，Dmax）、 最小劑量（minimum dose，Dmin）和平均劑量（mean dose，Dmean）及PCTV適形指數(shù)（conformity index，CI）、均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）、靶區(qū)覆蓋度（target coverage，TC），其中CI、HI、TC 是評估IMRT PTV 劑量分布的有效參數(shù)[7，8]。CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref）（其中：Vt，ref為95%處方劑量的等劑量線包繞的PCTV；Vt為靶區(qū)體積；Vref為95 %處方劑量的等劑量線包繞的所有區(qū)域的體積），CI 取值區(qū)間為0 ～1，越接近l 表示適形度越好。HI=D5/D95（其中：D5為包繞5%PTV 的高劑量區(qū)的最低劑量；D95為包繞95%PTV 的高劑量區(qū)的最低劑量），HI 越接近1 代表靶區(qū)劑量分布均勻性越好。TC=接受處方劑量的靶區(qū)體積（Vt100）與總靶區(qū)體積（VPTV）的比值。

PGTV 和PCTV 的生物效應劑量（biological effective dose，BED）是一種用于評估放療效果的標準。 它是一種將放療劑量與治療計劃的治療效果聯(lián)系起來的方法，可以用于評估放療的療效，以及放療劑量的有效性。BED=nd×[1+d/（α/β）]，其中：d為每次治療劑量；n為治療次數(shù)；α/β 為組織損傷恢復時間。

OAR 的劑量學參數(shù)：雙肺V5、V20、V30、平均肺劑量（mean lung dose，MLD）；心臟V30、V40、平均心臟劑量（mean heart dose，MHD）；脊髓Dmax。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)± 標準差表示，兩組均數(shù)采用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種計劃靶區(qū)劑量學參數(shù)的比較

PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTV-Dmax 在兩種計劃的劑量值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTV-Dmean 在SIBIMRT 計劃中劑量值均低于SB-IMRT 計劃， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩種計劃靶區(qū)劑量學參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of dosimetric parameters of target area between 2 plans

2.2 兩種計劃的臨床計劃靶區(qū)CI、HI、TC 比較

兩種計劃TC 比較， 差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。 SB-IMRT 計劃的CI 優(yōu)于SIB-IMRT 計劃，而SIB-IMRT 計劃的HI 優(yōu)于SB-IMRT 計劃，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩種計劃的PCTV CI、HI、TC 比較Tab.2 Comparison of PCTV CI，HI and TC between 2 plans

2.3 計劃靶區(qū)和臨床計劃靶區(qū)的BED

SIB-IMRT 計劃的PGTV-BED 和PCTV-BED 分別為72.74 Gy、59.47 Gy；SB-IMRT 計劃PGTV-BET和PCTV-BED 分別為72 Gy、60 Gy。

2.4 危及器官的劑量學參數(shù)比較

SIB-IMRT 計劃的脊髓Dmax、 雙肺V5和心臟的MHD 低于SB-IMRT 計劃，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 雙肺V10、V20、V30、MLD 值和心臟V30、V40比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3，圖1、2。

圖1 SIB-IMRT 計劃常規(guī)射野（A）和SB-IMRT 計劃疊加后射野（B）分布圖Fig.1 Images of conventional field of SIB-IMRT plan(A)and superimposed field of SB-IMRT plan(B)

圖2 SB-IMRT 與SIB-IMRT 的劑量學DVH 圖Fig.2 Dosimetric DVH diagrams of SB-IMRT and SIB-IMRT

表3 兩種計劃雙肺、心臟、脊髓劑量比較Tab.3 Comparison of dose in lung，heart and spinal cord between 2 plans

3 討論

由于解剖結(jié)構(gòu)位置上食管離心臟、 雙側(cè)肺臟、脊髓等重要器官較近，食管癌放療會給這些器官帶來潛在的嚴重并發(fā)癥[9]。 如何做到精準放療腫瘤病灶的同時減少周圍重要解剖器官的照射是放療的重要課題。隨著放療技術(shù)的不斷更新，放療在不可手術(shù)的食管癌的應用地位越來越重要[7，10]，以調(diào)強放療為主的綜合治療作為食管癌主要治療方案已被證實能提升患者的總生存率和局部控制率[8]，且患者的治療相關毒性反應多為1 ～3 級[11，12]。 IMRT 計劃目前已在臨床上廣泛應用于鼻咽、乳腺癌、宮頸癌及非小細胞肺癌等病種并取得安全可靠療效[13～15]。

筆者研究結(jié)果兩種計劃都能滿足處方劑量要求，兩種計劃的PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTVDmax 靶區(qū)劑量參數(shù)值未見明顯統(tǒng)計學差異。 SIBIMRT 計劃中PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTVDmean 低于SB-IMRT 計劃， 根據(jù)評價計劃的劑量均勻性的原則（對于靶區(qū)劑量分布，一般要求盡可能均勻， 與處方劑量偏差不超過±5%），SIB-IMRT 計劃劑量均勻性更優(yōu)于SB-IMRT 計劃。PCTV-TC 在兩種計劃間差異無統(tǒng)計學意義。 SB-IMRT 計劃的CI 優(yōu)于SIB-IMRT 計劃， 而SIB-IMRT 計劃的HI 優(yōu)于SBIMRT 計劃，兩種計劃間CI、HI 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；這與徐朋琴等[16，17]報道的略有不同。分析原因除了與計劃設計的物理師個體差異有關，更大原因在于IMRT 計劃的實現(xiàn)方式。 SIB-IMRT 計劃是在一個計劃中根據(jù)靶區(qū)和周圍器官的三維解剖，以及預訂的兩種靶區(qū)劑量目標值和OAR 限量值， 利用優(yōu)化算法，借助計劃系統(tǒng)計算射野方向上應需要的強度分布[18，19]。它是逆向計劃設計，能規(guī)劃出到達預期方案的最理想的射線能量通量分布， 達到治療要求[20]。而SB-IMRT 計劃是兩個分別獨立設計的計劃疊加后統(tǒng)計的數(shù)據(jù)， 兩個計劃的射線通量分布缺乏協(xié)調(diào)性，疊加后數(shù)據(jù)會影響整體的CI、HI。 但是這兩種計劃的CI、HI 都能滿足處方劑量要求，在審核計劃時應綜合所有計劃參數(shù)，尤其是OAR 限量方面更值得關注。另外，在輻照過程中，生物劑量與物理吸收劑量呈高度相關[21]。 根據(jù)BED 公式，每次照射劑量越大，生物效應越大[22]。 筆者研究SIB-IMRT 計劃的PGTV 受到大于常規(guī)分割的劑量照射（＞2 Gy），BED 劑量高于SBIMRT 計劃， 且放療次數(shù)和總劑量時間低于后組，具有高效、生物效應高的優(yōu)點，能更好地克服腫瘤細胞加速再增殖，提高局部控制率[23]。

OAR 受照劑量直接關系著患者胸部放療后的長期和短期并發(fā)癥。 雙肺的受照射量增加，放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）發(fā)生率也相應增加[24，25]。多位學者研究證實肺臟V5、V10、V20、MLD 是預測RP 的危險因素[26，27]。另外，心臟和脊髓的受照射量也應引起高度關注。 筆者研究兩種計劃中靶區(qū)的OAR 評價指標雙肺V10、V20、V30和MLD 比較，差異無統(tǒng)計學意義，而雙肺V5差異有統(tǒng)計學意義；心臟V30、V40兩種計劃比較，差異無統(tǒng)計學意義，但SIB-IMRT 計劃的心臟MHD 低于SB-IMRT 組數(shù)值，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 兩種計劃的脊髓Dmax 均低于要求的45 Gy，DVH 顯示SIB-IMRT 計劃脊髓Dmax 低于SB-IMRT組。 從上面統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以看出心臟、雙肺和脊髓受照射量SIB-IMRT 計劃更低于SB-IMRT 計劃， 原因與SIB-IMRT 計劃逆向設計和優(yōu)化方式密切相關，預示著SIB-IMRT 計劃在保護OAR 方面有更大優(yōu)勢。 與邱恩毅等[28]報道發(fā)現(xiàn)相似，非手術(shù)食管癌的SIB-IMRT 提高腫瘤靶區(qū)劑量，同時降低脊髓、心臟平均劑量（與常規(guī)調(diào)強放療的劑量學相比）。

眾所周知，在臨床已實施的計劃內(nèi)，即使是相同病種，也會有位置、大小、體積等不同的差異，相應放療PTV 也存在差異，最終放療計劃參數(shù)和OAR 限量也存在很大差異。目前傳統(tǒng)的放療計劃質(zhì)量評價主要是根據(jù)等劑量曲線、截面劑量分布劑量和DVH，缺少系統(tǒng)的評價方法。根據(jù)CB-CHOP 法評價放療計劃具有較大優(yōu)勢，它是根據(jù)個體不同的病情、綜合患者各方面的因素加以審核， 權(quán)衡利弊計劃的各項參數(shù)，更有利于放療臨床效果。 例如患者肺功能很差，有肺氣腫、肺大泡、肺心病等病史，那么會嚴格限制肺的限量， 甚至為了降低肺限量還會犧牲靶區(qū)的適形度；如果患者有心功能異常、心力衰竭等基礎病，則重點減低心臟OAR 受照劑量，此原則與Beukema JC 等[29]報道基本一致。

綜上所述， 采用CB-CHOP 法審核計劃后發(fā)現(xiàn)，相似或/和相等處方劑量的SB-IMRT 計劃和SIBIMRT 計劃，前者僅在CI 略占優(yōu)勢，后者計劃一次成型，能同時給予腫瘤靶區(qū)和臨床預防靶區(qū)不同梯度的劑量照射，且具有高效、精確，生物效應高、OAR 受量更低的優(yōu)勢，值得臨床推廣。