蘭峰,孫靜,張永輝,程四齊

(亳州市人民醫(yī)院 腫瘤科,安徽 亳州 236000)

有研究報道,由于食管癌的結(jié)構(gòu)特殊,極易出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移,大部分患者確診時已喪失最佳手術(shù)時機,尤其對于頸段、上胸段癌的手術(shù)根治難度更大[1]。化療是僅次于手術(shù)的方案,能夠在殺滅原發(fā)病灶基礎(chǔ)上,延長生存時間,控制疾病,降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險[2]。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類口服藥,能夠阻斷氟尿嘧啶磷酸化,增強抗腫瘤作用,但該藥單方面使用的療效欠佳,常聯(lián)合鉑類藥物治療[3]。順鉑是臨床常用抗腫瘤藥物,可抑制腫瘤細胞DNA增殖、生成、轉(zhuǎn)移、復(fù)制,但用藥期間易產(chǎn)生腎毒反應(yīng)、低鈣血癥等,毒副反應(yīng)較高[4]。奧沙利鉑具有廣譜抗腫瘤作用,對胃腸道、腎臟功能損傷性小[5],目前關(guān)于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX化療方案)治療進展期食管癌的報道較少,本研究選取84例進展期食管癌患者,觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療進展期食管癌的效果及對患者生存時間的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月收治的進展期食管癌患者84例,根據(jù)隨機數(shù)字表法均分為觀察組和對照組。對照組采用替吉奧聯(lián)合順鉑干預(yù),觀察組采用SOX化療方案干預(yù),均連續(xù)干預(yù)4個周期。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]、且均處于進展期,臨床分期為IV期;(2)均為初次接受治療、且有明確可測量病灶;(3)預(yù)計生存時間超過3個月;(4)本次患者均為一線用藥化療患者;(5)簽署書面知情同意書、且愿意進行配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料欠缺者;(2)活動性食管出血;(3)存在本次試驗藥物過敏者;(4)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移者;(5)有昏迷、肝性腦病者;(6)合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。收集2組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量及病變部位等一般資料,研究獲得醫(yī)院批準(zhǔn)(亳醫(yī)倫審2022第169號)。

1.2 治療方法

1.2.1常規(guī)干預(yù) 兩組患者入院后均進行對癥治療,化療期間,靜滴阿扎司瓊(H20113055,南京正大天晴藥業(yè))預(yù)防惡心嘔吐,靜滴地塞米松(H41021255,遂成藥業(yè))加強止吐。

1.2.2對照組 采用順鉑聯(lián)合替吉奧治療,1～3 d 靜脈滴注25 mg/m2順鉑(H20050562,齊魯制藥),1～14 d;口服替吉奧(批號H20100135,江蘇恒瑞藥業(yè))40 mg,每日2次。

1.2.3觀察組 采用SOX方案治療,第1天靜脈滴注奧沙利鉑(H20103049,連云港杰瑞藥業(yè))130 mg/m2,滴注2 h,1～14 d;口服替吉奧40 mg,每日2次。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療21 d為1周期,均連續(xù)化療4個周期后比較治療效果,根據(jù)療效選擇是否繼續(xù)療程。同時,在治療第1個周期、第2個周期、第4個周期時比較腫瘤標(biāo)志物以及疾病改善率,比較治療4個周期期間不良反應(yīng)發(fā)生率;隨訪6個月后比較2組患者的比較生存情況。

1.3.1血清指標(biāo) 抽取受檢者晨起肘靜脈血5 mL,1 500 r/min離心10 min分離血清,使用ELISA法檢測糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)。

1.3.2不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括外周神經(jīng)毒性反應(yīng)、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、血小板減少及白細胞減少等。

1.3.3疾病改善率 參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定療效[7]。完全緩解( complete response,CR):靶病灶消失。部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑減少≥30%。穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶直徑縮小<30%,但未出現(xiàn)新病灶或者增加<20%。進展(progressive disease,PD):出現(xiàn)新病灶或直徑增加超過20%。CR率+PR率+SD率=疾病改善率。

1.3.4生存情況 以結(jié)束治療時為起點,以患者死亡或隨訪時間為終點,通過電話隨訪,統(tǒng)計患者6個月內(nèi)生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者進展期食管癌患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量、病變部位等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組進展期食管癌患者一般資料比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物

兩組患者進展期食管癌患者干預(yù)前實驗室檢查指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);干預(yù)第1個周期、第2個周期、第4個周期時觀察組的CEA、CA199、CA125及VEGF改善情況均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組進展期食管癌患者化療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 疾病改善率

觀察組和對照組的疾病改善率經(jīng)干預(yù)第1個周期、第2個周期、第4個周期后比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.141、3.967、4.941,P=0.042、0.046、0.026)。見表3。

表3 兩組進展期食管癌患者干預(yù)后疾病改善率[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.683,P=0.006<0.05)。見表4。

表4 兩組進展期食管癌患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.5 生存情況

觀察組經(jīng)6個月隨訪,生存38例、死亡4例(其中1例因腫瘤侵及血管導(dǎo)致大出血死亡,1例因多器官功能衰竭,2例因食管管腔堵塞所致);對照組經(jīng)隨訪,生存30例、死亡12例(其中3例因腫瘤侵及血管導(dǎo)致大出血死亡,5例因食管管腔堵塞所致,2例因腫瘤破裂所致,2例因多器官功能衰竭),兩組生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.941,P=0.026)。經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示,兩組患者生存率、生存時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組進展期食管癌患者6個月生存分析曲線

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,食管癌多為隱匿性,確診時已進入中晚期,不僅容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,還存在局部病灶廣泛,發(fā)生亞臨床遠處播散[8],此階段雖通過手術(shù)可切除病灶,但手術(shù)切除率僅為28%,對于進展期食管癌患者而言,可因病變組織轉(zhuǎn)移、擴散,錯失最佳手術(shù)時機[9-10]。而化療成為首選手段,能夠在治療原發(fā)病灶基礎(chǔ)上,消滅、控制隱匿病灶,提高遠期生存率[11]。而化療藥物刺激性較強,故合理選擇化療藥尤為重要[12]。

替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物,由吉美嘧啶、奧替拉西鉀、替加氟組成,其中奧替拉西鉀能夠阻斷5-Fu磷酸化,抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶,影響胃腸道內(nèi)氟尿嘧啶分布,從而減輕因氟尿嘧啶引起的不良反應(yīng)[13-14]。替加氟是5-Fu前體藥物,具有較高生物利用度,通常在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)化體內(nèi)氟尿嘧啶[15-16]。吉美嘧啶能夠阻止5-Fu不被降解,抑制二氫嘧啶脫氫酶,提高替加氟療效[17]。鉑類藥物是消化道腫瘤一線藥,隨著奧沙利鉑的出現(xiàn),使消化道腫瘤療效明顯提高,其作為第三類鉑類化合物,與其他藥物相同,均可作用靶部位,與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián),阻斷癌變組織轉(zhuǎn)錄、復(fù)制,導(dǎo)致癌細胞壞死[18-19]。通過聯(lián)合化療干預(yù)能夠促使部分腫瘤細胞從不敏感細胞周期進入敏感期,控制腫瘤細胞增殖,縮小腫瘤,增強乏氧細胞敏感性,改善細胞供氧[20]。本研究結(jié)果顯示,觀察組各時間段疾病改善率高于對照組,說明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑能夠發(fā)揮協(xié)同作用,更好發(fā)揮抗癌效果。分析原因:一方面奧沙利鉑作為常用抗癌藥,能夠有效控制病情進展,可通過形成核苷-鉑結(jié)合物,與DNA結(jié)合,抑制癌細胞生長發(fā)育,與順鉑不同,能夠以脫氧核糖核酸為靶點,促使鉑原子與脫氧核糖核酸交叉聯(lián)結(jié),有效對腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄、復(fù)制產(chǎn)生拮抗作用,同時,安全性較高,對腎臟、胃腸道影響較小[21-22];另一方面替吉奧也具有與5-氟尿嘧啶相同的抗腫瘤效果,但與5-氟尿嘧啶比較,能夠維持較高血藥濃度,且給藥較為方便,聯(lián)合奧沙利鉑更好抑制DNA復(fù)制、合成,發(fā)揮抗腫瘤活性、抑制細胞毒性反應(yīng)等作用[23]。同時,觀察組治療后各時間段CEA、CA199、CA125、VEGF改善情況均優(yōu)于對照組,與楊金珠等的[24]研究結(jié)果相似。是因替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑能夠發(fā)揮協(xié)同作用,降低血管通透性,抑制腫瘤細胞侵襲和遷移,降低VEGF水平,緩解機體免疫抑制狀態(tài),阻止腫瘤細胞生長和VEGF生成。此外,本次還從安全性、遠期療效角度分析,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率更低,6個月后生存率更高,進一步說明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑不僅抗癌效果顯著,還可提高用藥安全性,延長生存時間。是因奧沙利鉑能夠選擇性拮抗消化道分布的乳酸糖基轉(zhuǎn)移酶,阻斷腸道內(nèi)磷酸化,減少替加氟所引起的胃腸道反應(yīng),因此將兩者聯(lián)合使用,更好增加抗癌作用,減少不良反應(yīng),更好促使病情康復(fù),提高遠期生存率,但由于本研究樣本量較少,尚不能反映國內(nèi)整體治療效果,建議通過后續(xù)增加樣本量,擴大實驗區(qū)域,更好驗證SOX化療方案效果[25]。

綜上所述,對進展期食管癌患者實施SOX化療方案,可改善腫瘤標(biāo)志物水平,提高用藥安全性,延長生存時間。