毛威 李心怡

作者單位：310013浙江醫(yī)院（毛威）

310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（李心怡）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，截至2023年2月21日，全球已累計(jì)報(bào)告超過(guò)7.57億例新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染確診病例，在2022年12月至2023年1月中旬的一個(gè)半月間，中國(guó)報(bào)告了8,700多萬(wàn)例確診和78,000多例死亡病例［1］。COVID-19的大流行改變了全人類的生活，在感染COVID-19后，患者除了會(huì)出現(xiàn)最明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者也出現(xiàn)了較為顯著的心血管癥狀。事實(shí)上，COVID-19不僅可引起心肌炎等心臟并發(fā)癥，也會(huì)造成已經(jīng)患有心血管疾病的病人加重和失代償。

1 COVID-19可引起多種心血管疾病

COVID-19相關(guān)心肌損傷指的是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性合并心肌損傷標(biāo)志物［心肌肌鈣蛋白I（cTnI）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）］高于正常上限第99百分位［2］，在臨床比較常見(jiàn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，約有22.33%的COVID-19患者發(fā)生心肌損傷［3］，而在危重COVID-19肺炎患者中，該比例約為15%～27.8%［4］。COVID-19導(dǎo)致的急性心肌損傷主要發(fā)生在住院后3 d內(nèi)或2周后，與急性心肌炎發(fā)病時(shí)間窗吻合［5］，患者的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度個(gè)體差異較大，多數(shù)患者病情較輕，只有輕微的疲勞和胸悶感，經(jīng)過(guò)充分休息及抗病毒和對(duì)癥治療后即可好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重的則會(huì)感到胸痛、呼吸困難、心慌、暈厥，甚至發(fā)生休克（如血壓降低、面色蒼白、皮膚濕冷、神志模糊等）、惡性心律失常、心源性死亡。

雖然COVID-19相關(guān)心肌損傷較為常見(jiàn)，但僅有部分患者被診斷為心肌炎。一項(xiàng)來(lái)自歐洲和美國(guó)的回顧性隊(duì)列研究顯示，每1,000例因COVID-19住院的患者中，僅有2.4例確診或可能合并急性心肌炎［6］。2023年發(fā)表的COVID-HEART研究則顯示肌鈣蛋白升高的COVID-19患者中心肌炎發(fā)生比例約為6.7%，并且研究人員利用心臟磁共振評(píng)估發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高的COVID-19患者在恢復(fù)早期（28 d內(nèi)）心室損傷和心肌瘢痕風(fēng)險(xiǎn)比兩組對(duì)照組（肌鈣蛋白升高的非COVID-19組和肌鈣蛋白正常的COVID-19組）均更高［7］。

SARS-CoV-2感染對(duì)心臟損害的嚴(yán)重程度與個(gè)體的體質(zhì)基礎(chǔ)密切相關(guān)。先前具有心血管疾?。òü跔顒?dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)、心力衰竭、高血壓和糖尿病等）的患者更容易發(fā)生心肌損傷，而即便是輕微的心肌損傷，也與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［8］。

新冠感染后遺癥（post-acute sequelae of sars-cov-2 infection，PASC）指COVID-19康復(fù)后出現(xiàn)或持續(xù)的一系列癥狀，通常持續(xù)4～12周或更長(zhǎng)時(shí)間。包括具有可識(shí)別心血管疾病的患者和檢查結(jié)果正常或無(wú)法完全解釋癥狀的患者［9］。

對(duì)于感染前即患有心血管疾病或有高血壓、糖尿病、肥胖等危險(xiǎn)因素的患者，不僅可能出現(xiàn)心肌炎等心臟并發(fā)癥，感染的嚴(yán)重程度也會(huì)增加，還可能導(dǎo)致慢性心臟疾病的加重和失代償——COVID-19導(dǎo)致的機(jī)體高凝狀態(tài)和炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致急性心肌梗死和肺栓塞發(fā)生率的升高；合并心力衰竭者會(huì)增加再住院、機(jī)械通氣及死亡風(fēng)險(xiǎn)，心衰的急性發(fā)作又進(jìn)一步導(dǎo)致COVID-19加重；心律失常也是感染SARS-CoV-2患者常見(jiàn)的合并癥，其中最常見(jiàn)的類型是心房顫動(dòng)［10］。

在2023年1月國(guó)內(nèi)新冠大流行期間，作者接診了1例COVID-19合并間歇性三度房室傳導(dǎo)阻滯的95歲高齡女性患者，入院時(shí)患者血氧飽和度明顯降低，心動(dòng)過(guò)緩，病情危重，經(jīng)過(guò)積極的抗感染治療和無(wú)導(dǎo)線起搏器植入，病情最終得到緩解。

2 SARS-CoV-2相關(guān)心血管并發(fā)癥的機(jī)制

SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒，包含核衣殼、膜、包膜和刺突蛋白四種主要蛋白，具有快速突變和重組的強(qiáng)大能力，刺突蛋白由S1、S2兩種亞基構(gòu)成，是病毒進(jìn)入細(xì)胞的必需蛋白，S1亞基與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（ACE2）受體偶聯(lián)，S2亞基則被跨膜絲氨酸蛋白酶-2（TMPRSS2）切割，病毒從而與細(xì)胞膜融合［11］。ACE2主要存在于肺部，是病毒的主要通道，也大量存在于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞等人體多個(gè)器官和組織中，病毒通過(guò)上述途徑入侵，導(dǎo)致包括心血管在內(nèi)的多器官損傷。因此，SARS-CoV-2感染并不能單純認(rèn)為是呼吸系統(tǒng)的感染，而是一種全身性疾病，只是多數(shù)患者中呼吸系統(tǒng)感染癥狀較為突出［12］。

在感染急性期，病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，免疫系統(tǒng)被激活，分泌大量細(xì)胞因子，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活，諸多因子導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和焦亡，血管內(nèi)皮損傷，血栓形成；病毒入侵冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)微血管損傷和血栓形成，引起心肌缺血。另一方面，對(duì)COVID-19患者的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，其心臟大小血管中廣泛的血栓形成，在這些血栓內(nèi)檢測(cè)到中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志物，包括中性粒細(xì)胞-血小板聚集體、中性粒細(xì)胞簇、中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（NET）形成的證據(jù)［13］，表明NET形成、血小板活化也參與了動(dòng)脈血栓的形成。

除了病毒對(duì)心血管系統(tǒng)的直接損傷，一些間接因素也可加重心血管系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。炎癥反應(yīng)引起的發(fā)熱也會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，體溫每上升1℃，心率會(huì)增加12～18次/min；病毒感染呼吸系統(tǒng)引起嚴(yán)重的呼吸功能障礙，導(dǎo)致低氧血癥，心肌氧供不足，引起心肌損傷和心功能障礙；肺動(dòng)脈血栓形成或肺栓塞可引起右心負(fù)荷增加；病毒侵犯其他臟器也可在一定程度上影響心血管系統(tǒng)；此外，一些COVID-19治療藥物也在一定程度上具有心血管副作用。

對(duì)于PASC，其機(jī)制尚不明確，目前有免疫失調(diào)、炎癥、代謝失衡、病毒持續(xù)存在、自主神經(jīng)失衡、線粒體功能障礙等多種潛在機(jī)制。

3 COVID-19相關(guān)心血管并發(fā)癥的治療進(jìn)展

根據(jù)最新的國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)，確診COVID-19后如出現(xiàn)心血管癥狀如胸痛、胸悶、呼吸困難、心悸、暈厥等，建議立即行心臟三聯(lián)檢查：心電圖、肌鈣蛋白及超聲心動(dòng)圖；如果檢查結(jié)果異常，可進(jìn)一步行心臟核磁共振檢查以明確是否發(fā)生心肌炎，并根據(jù)情況選擇相關(guān)檢查用于鑒別診斷，如冠狀動(dòng)脈造影以排除急性冠脈綜合征，胸部CT增強(qiáng)排除肺栓塞等，診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜下心肌活檢，但對(duì)于急性期患者一般并不推薦［9，14］。

對(duì)于COVID-19重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，感染早期使用Paxlovid、莫諾拉韋、阿茲夫定等抗病毒藥物十分重要，但對(duì)于SARS-CoV-2感染相關(guān)心肌損傷和心肌炎患者，是否需要抗病毒治療尚存爭(zhēng)議，一方面是因?yàn)槿狈ψC明治療效果的大型臨床研究，且目前認(rèn)為心肌損傷主要是由免疫反應(yīng)引起，另一方面，部分抗病毒藥物與心血管藥物存在藥物間反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)抗病毒藥阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋與一些心血管疾病治療藥物（如抗心律失常藥和抗凝劑）之間存在藥代動(dòng)力學(xué)水平的潛在藥物相互作用，可能會(huì)導(dǎo)致心臟損傷或因QTc時(shí)間延長(zhǎng)或出血導(dǎo)致的心臟驟停等不良臨床結(jié)局［15］；部分病例報(bào)告顯示抗病毒藥瑞德西韋可能存在竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、QTc時(shí)間延長(zhǎng)等潛在不良反應(yīng)［16］；Paxlovid被禁止與降脂類藥物辛伐他汀、洛伐他汀，抗凝/抗血小板藥物利伐沙班、替格瑞洛，抗心絞痛藥雷諾嗪及胺碘酮、多非利特、氟卡尼、決奈達(dá)隆、普羅帕酮、奎尼丁等抗心律失常藥合用［17］。

本身有心血管疾病和危險(xiǎn)因素的感染者，需格外注意，在感染后基本可沿用之前的治療方案，調(diào)查發(fā)現(xiàn)疫情的大環(huán)境下慢性心血管疾病的藥物治療效果下降［18］，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管事件后果?；颊咴诟腥維ARS-CoV-2后，若出現(xiàn)心血管疾病病情波動(dòng)，如血壓、心率變化等，應(yīng)及時(shí)尋求醫(yī)生指導(dǎo)，尤其是急性心肌梗死或肺栓塞等心血管急危重癥的患者，應(yīng)盡早就醫(yī)。發(fā)表在《Nature》雜志上的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在感染SARS-CoV-2之后的1年里，20種心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著上升［19］，因此，對(duì)于存在高危因素的患者，在COVID-19康復(fù)后也應(yīng)積極進(jìn)行心腦血管問(wèn)題檢測(cè)和疾病管理。

需要注意的是，RAAS抑制劑（包括ACEIs和ARB）是臨床上治療多種心血管疾病如高血壓、冠心病和心力衰竭的常用藥，曾有研究表明此類藥物可以上調(diào)ACE2機(jī)體內(nèi)的表達(dá)，從而可能增加SARS-CoV-2的感染風(fēng)險(xiǎn)和重癥率。但最新的研究結(jié)果顯示，使用RAAS抑制劑不會(huì)增加患者對(duì)SARS-CoV-2的易感性、重癥率和死亡率［20］，盲目的停藥反而會(huì)導(dǎo)致不良的后果。

4 結(jié)語(yǔ)

自新冠疫情以來(lái)，全世界研究者對(duì)COVID-19相關(guān)心血管疾病進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)機(jī)制分析和臨床研究，對(duì)于此類疾病有了較為全面的認(rèn)識(shí)，然而疫情尚未完全結(jié)束，且病毒的不斷變異更是帶來(lái)許多挑戰(zhàn)，對(duì)于病毒感染的機(jī)制、疾病的預(yù)防、管理和康復(fù)仍有許多亟待解決的問(wèn)題。此外，中醫(yī)藥在防治心血管疾病方面具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用，中西醫(yī)結(jié)合診療在我國(guó)疫情防控中起到了積極有效的作用，值得深入研究和推廣。