高歌，張鑫越，馮玉華，竇婧予，吳雪瑩，程根陽

450052 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科

IgA 腎?。↖gAN）是世界范圍內(nèi)常見的原發(fā)性腎小球腎炎［1］，總發(fā)病率為2.5/10 萬［2］，約占我國原發(fā)性腎小球腎炎的45%［3］。IgAN 患者的臨床表現(xiàn)各異，從無癥狀的尿路異常、高血壓、腎病綜合征到急進(jìn)性腎小球腎炎（rapidly progressive glomerul-onephritis，RPGN）［4］。研究發(fā)現(xiàn)20%～40%的患者在診斷為IgAN后20～30年內(nèi)逐漸發(fā)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）［5］，亞洲人群的腎功能下降更快，且預(yù)后較差［6-7］。

IgAN 的發(fā)病機(jī)制中免疫機(jī)制和自身免疫反應(yīng)的參與均提示糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）對疾病治療可能有益。2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南指出GC 在IgAN 患者治療中的應(yīng)用：對于給予最大程度支持治療至少3 個(gè)月后，仍存在慢性腎臟病（CKD）進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)（24 h 尿蛋白定量仍＞0.75～1.0 g/24 h）的患者，推薦考慮使用6個(gè)月的GC 治療［當(dāng)患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜50 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，必須與患者討論GC 治療相關(guān)的毒性風(fēng)險(xiǎn)］。強(qiáng)化支持治療對比免疫抑制策略治療IgA 腎?。⊿TOP-IgAN）研究發(fā)現(xiàn)，與支持治療相比，加入GC 等免疫抑制劑治療并沒有改善CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的IgAN 患者的預(yù)后，而且還增加了不良事件的發(fā)生率［8］。既往也有文獻(xiàn)報(bào)道，GC 可以改善IgAN 患者的腎臟預(yù)后［9］。而TESTING 研究提出GC 治療可以顯著降低患者腎功能下降、腎衰竭或腎臟疾病導(dǎo)致死亡的復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后［10］。目前針對GC 治療CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究旨在評估GC 對于CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的IgAN 患者的治療效果及其對IgAN 患者預(yù)后的影響，為該疾病的臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為一項(xiàng)單中心回顧性研究，收集2017年1月—2021年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的CKD進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲，隨訪至少6 個(gè)月，經(jīng)腎組織活檢確診為IgAN；（2）支持治療3 個(gè)月后24 h 尿蛋白定量的變化范圍≥1.0 g/24 h、eGFR ≥30 mL·min-1·（1.73 m2）-1，考慮為CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的IgAN 患者［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性IgAN，如繼發(fā)于過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒性肝炎、肝硬化、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等；（2）臨床病理資料不完整，且腎活檢樣本中腎小球＜8個(gè)；（3）合并微小病變腎病、膜性腎病或糖尿病腎?。唬?）腎穿刺前GC 或免疫抑制劑使用時(shí)間＞1 個(gè)月或隨訪過程中加用其他免疫抑制劑治療的；（5）有嚴(yán)重的胃腸道疾病史；有活動(dòng)性全身感染或嚴(yán)重感染史；合并其他主要器官系統(tǒng)疾病，包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、哮喘，需要激素治療等情況。本研究獲鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-KY-1487）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：（1）臨床資料，包括患者的性別、年齡、血壓、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、血肌酐、eGRF、24 h 尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血壓等。（2）腎臟病理資料，病理診斷參照2017年IgAN 牛津分型［11］，①系膜細(xì)胞增生（M）；②內(nèi)皮細(xì)胞增生（E）；③節(jié)段性硬化或粘連（S）；④腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化（T）；⑤新月體病變（C）。腎活檢由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)醫(yī)師和腎病學(xué)醫(yī)師進(jìn)行評估。采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作（CKD-EPI）方程計(jì)算eGFR。

1.2.2 分組及治療：根據(jù)治療方案將患者分為支持治療組和激素治療組。支持治療組：患者接受最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和/或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。當(dāng)24 h 尿蛋白定量≥1 g/24 h 時(shí)，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；當(dāng)患者24 h 尿蛋白定量＜1 g/24 h 時(shí)，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg 以下。

激素治療組：患者在接受3～6 個(gè)月最大耐受劑量的ACEI/ARB 藥物治療的基礎(chǔ)上24 h 尿蛋白定量仍≥1.0 g/24 h 時(shí)加用GC 治療（甲潑尼龍片，起始劑量為0.4 mg·kg-1·d-1，最大劑量32 mg/24 h，2 個(gè)月后開始逐漸減量，每月減少4 mg，共使用6～9 個(gè)月）［9］。

觀察患者治療1年內(nèi)疾病緩解情況及不良事件發(fā)生情況。完全緩解定義為尿蛋白定量＜0.2 g/24 h，血白蛋白＞35 g/L，血肌酐穩(wěn)定（血肌酐上升＜基線值的15%）；部分緩解定義為24 h 尿蛋白定量＜1 g/24 h，血清白蛋白＞35 g/L，血肌酐穩(wěn)定（血肌酐上升＜基線值的15%）；余均定義為未緩解［12］。

1.2.3 隨訪：隨訪時(shí)間定義為開始治療至最后1 次就診（門診/住院）、死亡或ESRD 之間的時(shí)間間隔，隨訪至2022-10-31。主要終點(diǎn)事件定義為進(jìn)入ESRD［eGFR＜15 mL·min-1·（1.73 m2）-1］或透析。復(fù)合終點(diǎn)事件定義為：eGFR 較基線持續(xù)下降30%，或進(jìn)入ESRD 或透析，或死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher's 確切概率法。采用傾向性得分匹配法對兩組患者的性別、年齡、24 h尿蛋白定量、eGFR 進(jìn)行1∶1 匹配。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，采用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組主要/復(fù)合終點(diǎn)事件累積發(fā)生率的差異。采用單因素和多因素Cox 回歸分析探究CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及腎臟病理

最終納入CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者236 例。根據(jù)治療方案進(jìn)行分組后，采用傾向性得分匹配法按照性別、年齡、24 h 尿蛋白定量、eGFR 對兩組患者進(jìn)行1∶1 匹配，最終激素治療組和支持治療組各有97 例患者。兩組患者性別、年齡、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量、收縮壓、舒張壓、腎臟病理M1、E1、S1、T1～2、C1～2 占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者的基線資料匹配均衡，見表1。

2.2 不同治療方案下兩組患者的緩解情況

治療1年時(shí)間內(nèi)，激素治療組出現(xiàn)完全緩解23 例，支持治療組出現(xiàn)完全緩解10 例，激素治療組完全緩解率高于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.171，P=0.013）；激素治療組出現(xiàn)部分緩解38 例，支持治療組出現(xiàn)部分緩解25 例，激素治療組部分緩解率高于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.973，P=0.046）；激素治療組未緩解36 例，支持治療組未緩解62 例，激素治療組未緩解率低于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.940，P＜0.001）。

2.3 CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者終點(diǎn)事件累積發(fā)生率的生存曲線

患者中位隨訪時(shí)間為18.00（9.75，28.00）個(gè)月；激素治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（16.49%，16/97）低于支持治療組（28.87%，28/97），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.233，P=0.040）。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，激素治療組的主要終點(diǎn)事件累積生存率高于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.495，P=0.034），見圖1A；激素治療組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（24.74%，24/97）低于支持治療組（41.24%，40/97），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.969，P=0.015）。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，激素治療組的復(fù)合終點(diǎn)事件累積生存率高于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.419，P=0.036），見圖1B。

圖1 兩組患者終點(diǎn)事件累積生存率Figure 1 Cumulative survival rate of end-point events in both groups

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的236 例患者中有177 例中等量蛋白尿（24 h 尿蛋白定量為1.0～3.5 g/24 h）患者，采用傾向性得分匹配法按照性別、年齡、尿蛋白定量、eGFR 對激素治療和支持治療的患者進(jìn)行1∶1 匹配后，激素治療中等量蛋白尿者與支持治療中等量蛋白尿者各有76例患者匹配成功。對兩組患者進(jìn)行預(yù)后分析，激素治療中等量蛋白尿者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（10.52%，8/76）低于支持治療中等量蛋白尿者（26.32%，20/76），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.304，P=0.012）。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，激素治療中等量蛋白尿者主要終點(diǎn)事件累積生存率高于支持治療中等量蛋白尿者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.127，P=0.042），見圖2A。兩組患者中，激素治療中等量蛋白尿者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（15.79%，12/76）低于支持治療中等量蛋白尿者（36.84%，28/76），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.686，P=0.003）。Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，激素治療中等量蛋白尿者的復(fù)合終點(diǎn)事件累積生存率高于支持治療中等量蛋白尿者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.934，P=0.026），見圖2B。

圖2 中等蛋白尿患者終點(diǎn)事件累積生存率Figure 2 Cumulative survival rate of endpoint events in patients with moderate proteinuria

2.4 CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件的影響因素分析

以患者是否發(fā)生主要終點(diǎn)事件為因變量（賦值：是=1，否=0），以性別（賦值：男性=1，女性=0）、年齡（賦值為實(shí)測值）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、血紅蛋白（賦值為實(shí)測值）、血白蛋白（賦值為實(shí)測值）、血尿酸（賦值為實(shí)測值）、血肌酐（賦值為實(shí)測值）、eGFR（賦值為實(shí)測值）、尿蛋白量（賦值為實(shí)測值）、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（賦值為實(shí)測值）、M1（賦值：有=1，無=0）、E1（賦值：有=1，無=0）、S1（賦值：有=1，無=0）、T1～2（賦值：有=1，無=0）、C1～2（賦值：有=1，無=0）、應(yīng)用激素（賦值：是=1，否=0）為自變量，進(jìn)行單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，血紅蛋白、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白量、T1-2、應(yīng)用激素是CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgA 患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件的影響因素（P＜0.05）。將單因素分析中P＜0.05 的指標(biāo)納入多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，血紅蛋白、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量是CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者主要終點(diǎn)事件影響因素的單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Cox regression analysis of influencing factors of primary endpoint event in IgAN patients with high risk of CKD progression

2.5 安全性評價(jià)

本研究記錄了治療1年內(nèi)兩組患者不良事件的發(fā)生情況，見表3。激素治療組的感染發(fā)生率高于支持治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組消化道癥狀和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。激素治療組有22 例患者在治療1年內(nèi)曾發(fā)生感染，包括上呼吸道的感染、肺部炎癥以及帶狀皰疹，但多數(shù)癥狀較輕。此外，激素治療組患者中有5 例在治療6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生了類固醇糖尿病。

表3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較［例（%）］Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

3 討論

IgAN 作為世界上常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，也是ESRD 的主要病因，在臨床實(shí)踐中通常根據(jù)IgAN患者的臨床和病理特征來進(jìn)行個(gè)體化治療。對于接受了至少3 個(gè)月的優(yōu)化支持治療，但持續(xù)出現(xiàn)24 h 尿蛋白定量＞1 g/24 h 的患者而言，GC 是目前唯一可用的有證據(jù)支持其療效的免疫抑制劑。但目前GC 治療IgAN 的效果仍為目前討論的熱點(diǎn)［13］。因此，本研究探討激素治療對CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者預(yù)后的影響，為臨床工作提供更有力的證據(jù)。

激素具有降低蛋白尿、保護(hù)腎功能、減輕或延緩腎組織損害的作用。既往有研究表明低白蛋白血癥是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［14］，原因可能與白蛋白具有抗氧化性，可以對系膜細(xì)胞起到保護(hù)作用有關(guān)，白蛋白的下降常伴隨機(jī)體抗氧化能力的下降與腎臟病的進(jìn)展。本研究在基線數(shù)據(jù)均衡的情況下，比較兩組患者治療1年內(nèi)的緩解情況，發(fā)現(xiàn)GC 治療可以提升IgAN 緩解率。

近些年LV 等［10］對原發(fā)性IgAN 患者進(jìn)行了大型隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入24 h 尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、eGFR 30～120 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，將入組患者隨機(jī)分為激素治療組和安慰劑治療組，與安慰劑相比，6～9 個(gè)月的療程口服甲潑尼龍，能夠明顯降低腎功能下降、腎衰竭需要透析、腎移植或由于腎臟疾病死亡的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。研究對比得出減少劑量方案和原始全劑量方案之間的治療效果沒有顯著的異質(zhì)性；然而，口服甲潑尼龍?jiān)黾恿藝?yán)重不良事件的發(fā)生率，與全劑量方案相比，減少劑量方案能夠減少不良事件的發(fā)生率［9］。2020年發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果也表明GC 在高危IgAN 患者中療效明顯優(yōu)于支持治療［15］。然而既往也有STOP-IGAN 試驗(yàn)和VALIGA 隊(duì)列研究表明，激素加腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷（RASBs）與僅RASBs 在腎臟生存方面沒有顯著差異［8，16］。本研究從本院病例出發(fā)，將激素治療組與支持治療組患者出現(xiàn)緩解或終點(diǎn)事件的情況進(jìn)行比較，Kaplan-Meier 生存曲線分析提示，激素治療組的IgAN 患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于支持治療組，激素治療可以提升腎臟緩解率，降低腎功能下降、腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。目前對于激素治療中等蛋白尿的IgAN 患者的療效仍有爭議。既往一項(xiàng)回顧性研究將納入患者按照不同蛋白尿水平進(jìn)行分組，比較不同組別患者的臨床病理特征、治療方案和腎臟結(jié)局發(fā)現(xiàn)對于中度蛋白尿的IgAN 患者，與單獨(dú)支持治療或GC 加免疫抑制劑相比，GC 治療能夠更好地改善腎臟預(yù)后［17］；本研究結(jié)果與之一致。

近十年來，人們在不斷探索預(yù)測IgAN 長期預(yù)后的預(yù)測因子。本研究多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示血紅蛋白、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量是IgAN患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生的影響因素。IgAN 患者臨床表現(xiàn)各異，據(jù)報(bào)道有5%～10%患者起病時(shí)表現(xiàn)為腎病綜合征［18］，出現(xiàn)大量蛋白尿的患者常預(yù)示晚期失代償性的嚴(yán)重腎小球損害。既往研究表明IgAN 患者的蛋白尿水平與腎臟預(yù)后呈強(qiáng)正相關(guān)，大量蛋白尿的患者常有較差的臨床表現(xiàn)，如血壓和血肌酐水平較高，eGFR 和血白蛋白水平較低，伴有大量蛋白尿的患者常有更差的腎臟預(yù)后，在隨訪期間發(fā)生ESRD 的發(fā)生率高于中等蛋白尿患者［17］，也有研究支持這一觀點(diǎn)，提出蛋白尿?qū)τ贗gAN預(yù)后的影響尤其明顯，24 h尿蛋白定量＞1 g/24 h時(shí)，出現(xiàn)腎臟終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升［19］。既往研究提出腎功能不全是IgAN 患者預(yù)后不良的影響因素［20］，本研究與之相似。目前有研究表明伴有24 h 尿蛋白定量＞1.0 g/24 h、高血壓、腎缺血因素的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)更高，隨訪期間持續(xù)蛋白尿是IgAN 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因素［21-22］，也有研究提示組織學(xué)病變對于腎臟預(yù)后同樣具有預(yù)測作用［23］。本研究發(fā)現(xiàn)是否應(yīng)用激素并不是影響IgAN 患者預(yù)后的因素，這一結(jié)果可能與本研究納入樣本量少有關(guān)。因此對于早期大量蛋白尿、高血壓、高尿酸血癥和貧血應(yīng)予以重視，加強(qiáng)腎功能監(jiān)測，早期給予積極治療和評估。

GC 是非特異性免疫抑制劑，并可能通過其對IgAN的自身免疫性發(fā)病機(jī)制的影響而產(chǎn)生益處。但同時(shí)，GC 的使用也會(huì)伴隨不良事件的出現(xiàn)。GC 可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，由于本研究中患者口服激素的劑量受到嚴(yán)格控制，故并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。22 例患者在治療過程中曾發(fā)生了感染，包括上呼吸道感染、肺炎和帶狀皰疹，但多數(shù)癥狀較輕。5 例患者在隨訪2 個(gè)月或3 個(gè)月時(shí)發(fā)生類固醇糖尿病。有研究報(bào)道，類固醇糖尿病的發(fā)病率為1.5%～55%。類固醇糖尿病的最短發(fā)病時(shí)間為7 d，大多數(shù)類固醇糖尿病發(fā)生在類固醇治療后3～6 個(gè)月［24］。長期高血糖存在血管受損、動(dòng)脈硬化和慢性糖尿病微血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加等危害，并且隨著病情的發(fā)展，可能出現(xiàn)血管通透性改變和閉塞性疾病或組織長期缺氧導(dǎo)致的心臟、腎臟、眼等臟器的損傷，并出現(xiàn)失明、傷口愈合緩慢、慢性皮膚潰瘍或截肢等情況。在以往關(guān)于GC 治療腎小球腎炎的研究中，類固醇糖尿病常被忽略，今后應(yīng)增加對此類情況的重視。

本研究存在一定的局限性，首先，由于本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果不一定能代表其他地區(qū)。其次，本研究隨訪時(shí)間較短，考慮到IgAN 是一種進(jìn)展緩慢的疾病，可能需要更長的隨訪期（＞10年）才能得出更可信的結(jié)論。再次，本研究中未記錄到嚴(yán)重的不良事件，患者對激素的耐受性良好。這可能與隨訪過程中大多數(shù)患者不記得輕微或中度的不良事件有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心、長期隨訪、更詳細(xì)的臨床和病理數(shù)據(jù)研究，為IgAN 患者的最佳治療方案提供更科學(xué)的依據(jù)。

綜上所述，在CKD 進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgAN 患者中，與單純支持治療相比，GC 治療可以明顯提升腎臟緩解率，降低腎功能下降、腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。但仍需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：程根陽進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究方案的可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；高歌進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并撰寫論文；張鑫越、馮玉華、竇婧予、吳雪瑩進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。