鞠 伶

（海陽市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，山東 煙臺 265100）

癲癇是一種大腦神經(jīng)元異常放電引發(fā)短暫性腦功能障礙的疾病，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中較為常見[1]。臨床統(tǒng)計(jì)顯示，我國癲癇發(fā)病率約為0.7%，若經(jīng)2 年以上規(guī)范化抗癲癇藥物治療后仍無法有效控制癲癇發(fā)作，可發(fā)展為難治性癲癇[2]。這類癲癇頻繁發(fā)作，每月發(fā)作≥4 次，表現(xiàn)為突然發(fā)作的意識喪失、抽搐及短暫精神障礙等癥狀，病情反復(fù)發(fā)作，對腦神經(jīng)功能損害逐漸加重，臨床治療難度大。大部分患者仍以藥物治療為主，一般抗癲癇藥物即使維持在合理的血藥濃度范圍內(nèi)也無法從根本上控制難治性癲癇患者的癲癇癥狀，更無法有效改善其生活質(zhì)量[3]。難治性癲癇與機(jī)體免疫功能異常有關(guān)，臨床治療應(yīng)選擇可調(diào)節(jié)免疫功能的抗癲癇藥物進(jìn)行治療?？R西平為一線抗癲癇藥物，可作用于神經(jīng)元細(xì)胞膜上的鈣、鈉離子通道，阻止鈣離子和鈉離子內(nèi)流，發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮的作用，提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性，達(dá)到減少癇樣放電、抑制癲癇發(fā)作的目的。但該藥單用效果不理想，口服吸收速度較慢，且容易發(fā)生不良反應(yīng)[4]。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，可作用于突觸囊泡蛋白2A（SV2A），阻斷神經(jīng)元生物電活動同步化傳導(dǎo)，阻滯N 型鈣通道，具有獨(dú)特的藥理優(yōu)勢，生物利用度高，且不影響其他藥物代謝[5]。本研究進(jìn)一步對比左乙拉西坦與卡馬西平治療難治性癲癇的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年1 月至2022 年10 月海陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的78 例難治性癲癇患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各39例。觀察組患者中男性22 例，女性17 例；年齡20～63歲，平均年齡（37.86±10.27）歲；病程1～8 年，平均病程（5.90±1.64）年；癲癇發(fā)作類型：強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作21 例，單純部分性發(fā)作8 例，復(fù)雜部分性發(fā)作10例。對照組患者中男性21 例，女性18 例；年齡22～65歲，平均年齡（38.21±10.54）歲；病程1～9 年，平均病程（6.18±1.73）年；癲癇發(fā)作類型：強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作22例，單純部分性發(fā)作8 例，復(fù)雜部分性發(fā)作9 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)海陽市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《神經(jīng)病學(xué)：癲癇與發(fā)作性疾病》[6]中難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)腦電圖、CT 等檢查排除腦部器質(zhì)性病變后確診；③接受一線抗癲癇藥物治療超過2 年仍無法控制病情，癲癇發(fā)作頻率＞5 次/月；④日常精神狀態(tài)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由顱腦外傷所致癲癇者；②嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；③合并精神疾病者；④對本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法對照組患者使用卡馬西平片（上海新黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020306，規(guī)格：0.1 g/片）治療，初始劑量5 mg/（kg·d），之后每周增加10 mg/kg，最大劑量不超過20 mg/（kg·d）。觀察組患者使用左乙拉西坦片（浙江普洛康裕制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193257，規(guī)格：0.5 g/片）治療，初始劑量10 mg/（kg·d），2 次/d，1 周后增加至20 mg/（kg·d），4 周后增加至40 mg/（kg·d）。若治療期間癲癇急性發(fā)作，可使用地西泮、苯巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物加以控制。兩組患者均治療6 個月后評價療效，治療期間每月來院復(fù)查1 次，共復(fù)查6 次。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者臨床療效。完全控制：癲癇癥狀完全控制，未再發(fā)作，復(fù)查腦電圖為正常；顯效：癲癇發(fā)作頻率減少＞75%，復(fù)查腦電圖基本正常；有效：癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%，復(fù)查腦電圖癇樣放電明顯減少；無效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜50%，復(fù)查腦電圖仍無改善，癇樣放電仍較多[7]?？傆行?（完全控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者癲癇評價指標(biāo)。記錄癲癇發(fā)作頻率；采用視覺模擬量表（VAS）[8]評價癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度，分值為0～10 分，得分與癲癇嚴(yán)重程度成正比；采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[9]評估認(rèn)知功能，總分30 分，≥27 分為認(rèn)知正常。③比較兩組患者神經(jīng)細(xì)胞因子水平。抽取患者外周靜脈血3 mL，離心速率3 000 r/min，時間10 min，半徑15 cm，獲取血清，用酶聯(lián)免疫吸附測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、中樞神經(jīng)特異蛋白（S-100β）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者治療總有效率為89.74%，高于對照組的69.23%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者癲癇評價指標(biāo)比較兩組患者治療前癲癇發(fā)作頻率、VAS 疼痛評分及MoCA 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者癲癇發(fā)作頻率少于治療前，VAS 疼痛評分低于治療前，MoCA 評分高于治療前，且觀察組癲癇發(fā)作頻率少于對照組，VAS 疼痛評分低于對照組，MoCA 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癲癇評價指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者癲癇評價指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。VAS：視覺模擬量表；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表。

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2.3 兩組患者神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較兩組患者治療前NSE、MBP、S-100β、GFAP、IGF-1 及BDNF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者NSE、MBP、S-100β 及GFAP 水平低于治療前，IGF-1、BDNF 水平高于治療前，且觀察組NSE、MBP、S-100β 及GFAP 水平低于對照組，IGF-1、BDNF 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較（μg/L，）

表3 兩組患者神經(jīng)細(xì)胞因子水平比較（μg/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；MBP：髓鞘堿性蛋白；S-100β：中樞神經(jīng)特異蛋白；GFAP：膠質(zhì)纖維酸性蛋白；IGF-1：胰島素樣生長因子-1；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。

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3 討論

癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有突發(fā)性、短暫性及重復(fù)性等特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)多樣化，治療難度較大。若規(guī)范化治療2 年以上仍無法有效控制癥狀的癲癇，稱之為難治性癲癇。病理研究顯示，多藥耐藥基因及其產(chǎn)物的過度表達(dá)是重要的發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，引發(fā)陣發(fā)性腦神經(jīng)功能障礙，患者出現(xiàn)突然發(fā)作的抽搐、意識障礙等，長期發(fā)展可損傷認(rèn)知功能，出現(xiàn)記憶力減退、注意力不集中等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[10]。

卡馬西平經(jīng)口服后通過胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可透過血腦屏障直接作用于神經(jīng)細(xì)胞膜，增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性，還可抑制兒茶酚胺在腦組織內(nèi)聚集，拮抗谷氨酸釋放，阻滯鈣、鈉離子通道，抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮性，阻斷神經(jīng)突觸傳遞癇性放電，進(jìn)而抑制癲癇發(fā)作，達(dá)到治療目的[11]。但該藥單用起效較慢，個體代謝存在一定差異，長期服用不良反應(yīng)明顯，甚至可能加重癲癇發(fā)作[12]。

左乙拉西坦可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞離子通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，抗神經(jīng)元異常放電，達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的目的[13]。其通過與突觸泡蛋白2A 抗體（SV2A）結(jié)合，抑制囊泡內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，既可減少神經(jīng)元異常放電，又可保護(hù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能，從而不斷降低神經(jīng)元興奮性，減少癲癇發(fā)作[14]。藥理研究顯示，該藥可抑制甘氨酸能神經(jīng)元及γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，維持γ-氨基丁酸受體在大腦皮質(zhì)下的水平，增強(qiáng)γ-氨基丁酸對神經(jīng)元回路的抑制作用[15]；同時，可選擇性抑制N 型鈣離子通道，作用于中樞神經(jīng)的SV2A，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制癲癇發(fā)作。本研究中，觀察組患者治療有效率高于對照組，癲癇發(fā)作頻率少于對照組，VAS 疼痛評分低于對照組，MoCA 評分高于對照組。這證實(shí)使用左乙拉西坦治療難治性癲癇的效果更好，對癲癇癥狀的控制力更強(qiáng)，口服后起效迅速，與血漿蛋白結(jié)合率較低，達(dá)到提高療效、降低不良反應(yīng)的作用，并可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，改善認(rèn)知功能。

病理生理研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞可直接參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理、病理活動，其活化后可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的釋放，提高對神經(jīng)元保護(hù)力，穩(wěn)定細(xì)胞外鉀離子濃度，維持神經(jīng)元正常生理功能，避免異常放電；若星形膠質(zhì)細(xì)胞受損，對細(xì)胞外鉀離子濃度調(diào)節(jié)作用喪失，則可造成神經(jīng)元異常興奮及放電，促進(jìn)癲癇發(fā)作[16-17]。本研究中，觀察組患者治療后NSE、MBP、S-100β 及GFAP 水平低于對照組，IGF-1、BDNF 水平高于對照組。這證實(shí)左乙拉西坦在難治性癲癇的治療中，可保護(hù)神經(jīng)元功能，降低NSE、MBP 等神經(jīng)損傷因子水平，升高IGF-1、BDNF 等神經(jīng)保護(hù)因子水平，從而修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞[18-19]。

綜上所述，左乙拉西坦治療難治性癲癇的臨床效果確切，能有效抑制癲癇病情，改善認(rèn)知狀態(tài)，提高腦保護(hù)作用，調(diào)節(jié)免疫功能，值得臨床應(yīng)用。