周 麗 ，單 哲 *

（1.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 常州 213000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)武進(jìn)臨床學(xué)院，江蘇 常州 213000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）主要發(fā)生于中老年群體[1]。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加深，MM 的發(fā)病率也逐漸增加[2]。MM 早期患者未表現(xiàn)出明顯癥狀，但由于病情的不斷加重，患者多出現(xiàn)溶骨性損害、貧血、高鈣血癥和腎功能障礙等臨床癥狀，嚴(yán)重者可造成多功能器官損傷，威脅生命安全[3]。由于老年人群臟器功能衰退、化療耐藥性降低等原因?qū)е骂A(yù)后較差，傳統(tǒng)化療方案治療MM的總體效果不佳。硼替佐米作為一種靶向治療藥物，具有抗腫瘤的作用，在治療MM 的過程中對(duì)抑制疾病發(fā)展起到了良好的效果，顯示出了較好的治療效果和應(yīng)用前景[4]。本研究探討MM 伴腎功能不全患者給予硼替佐米初始方案治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將2017 年1 月至2022年12 月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院收治的50 例MM 伴腎功能不全患者分為觀察組和對(duì)照組，各25 例。觀察組中有15 例男性患者，10 例女性患者；年齡55～75 歲，平均年齡（64.75±7.42）歲；病程10～22 個(gè)月，平均病程（15.38±3.55）個(gè)月。對(duì)照組中有18 例男性患者，7 例女性患者；年齡56～76 歲，平均年齡（65.71±8.15）歲；病程11～24 個(gè)月，平均病程（17.19±3.06）個(gè)月。兩組患者性別、年齡及病程構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015 年修訂）》[5]中MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且合并腎功能不全[6]；②年齡＞50 歲；③均為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；②合并嚴(yán)重急慢性肝腎疾病者；③合并精神疾病或認(rèn)知障礙，無法自主溝通者。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）聯(lián)合地塞米松（云南省隴川縣章鳳制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021084，規(guī)格：1 mL∶5 mg）進(jìn)行治療。沙利度胺的起始劑量為50～100 mg/次，1 次/d，睡前口服，連用4 周，每2 周增加50 mg/d 的劑量，最大劑量不超過200 mg/d，3 周為1 個(gè)療程。每個(gè)療程的第1～4 天及第9～12 天，將40 mg 地塞米松注射液加500 mL 5%葡萄糖溶液行靜脈滴注。觀察組患者采用硼替佐米（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183101，規(guī)格：3.5 mg/瓶）聯(lián)合地塞米松進(jìn)行治療。地塞米松用量同上；硼替佐米注射液以1.3 mg/m2劑量，加入3.5 mL 生理鹽水進(jìn)行溶解后靜脈注射，1 次/d，每個(gè)療程的第1、4、8、11 天使用，3周為1 個(gè)療程，用藥間隔時(shí)間最少72 h。兩組患者均治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者的治療效果。療效評(píng)價(jià)如下，完全緩解（CR）：治療后患者溶骨性損害、貧血、高鈣血癥及腎功能障礙等臨床癥狀和腫瘤病灶消失，且維持時(shí)間超過1 個(gè)月；部分緩解（PR）：治療后，腫瘤最大直徑減少＞30%且至少維持了1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后患者未出現(xiàn)新病灶且靶病灶最大直徑也未增加；疾病進(jìn)展（PD）：治療后患者出現(xiàn)新病灶或病灶最大直徑增加20%以上[7]。②比較兩組患者的腎功能指標(biāo)。采集患者的清晨空腹肘靜脈血3 mL（采集時(shí)間點(diǎn)分別為治療前和治療后），采用低速離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：LC180）以2 500 r/min、10 cm 的半徑進(jìn)行6 min 離心，分離血清，-70 ℃冷凍保存待測(cè)。測(cè)定肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）水平，儀器選用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼，型號(hào)：AU5800）。③比較兩組患者的免疫功能指標(biāo)。血清的采集方法同②，采用流式細(xì)胞儀[碧迪醫(yī)療器械（上海）有限公司，國(guó)械注進(jìn)20152221424，型號(hào)：BD FACSCanto Ⅱ]檢測(cè)兩組患者治療前后的CD3+T 淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比及CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比，并據(jù)此計(jì)算CD4+/CD8+比值。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹、感染及骨髓抑制，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究收集的所得數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0系統(tǒng)進(jìn)行處理。以[例(%)]對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用秩和檢驗(yàn)分析比較計(jì)數(shù)資料中的等級(jí)資料；以（）表示計(jì)量資料，組間和組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較以治療3 個(gè)療程后CR、PR、SD 及PD 進(jìn)行等級(jí)資料比較，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者的整體療效更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者的腎功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者的腎功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的Cr、BUN 水平較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者的腎功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。Cr：肌酐；BUN：尿素氮。

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2.3 兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較治療前，兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3+T 淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比降低，且觀察組的上述免疫指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹、感染及髓抑制等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

MM 是臨床血液科中常見的一種惡性腫瘤，其臨床表現(xiàn)主要為骨質(zhì)破壞、感染（主要致死因素）、高鈣血癥及腎功能不全等。腎功能不全是MM 的主要并發(fā)癥，是由于免疫球蛋白阻塞腎小管導(dǎo)致[8-9]。MM 并發(fā)的腎功能不全具有發(fā)病隱匿的特征，患者早期多無明顯癥狀，就診時(shí)往往已經(jīng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的癥狀，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[10]。目前，臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、蛋白酶抑制劑等藥物治療的方式緩解MM 臨床癥狀，但由于老年人器官功能衰退，上述藥物治療的不良反應(yīng)較多，生存率較低，導(dǎo)致治療效果不明顯[11-12]。因此，采用療效更好、不良反應(yīng)更少的藥物治療對(duì)控制患者病情、提高生活質(zhì)量具有重要意義。

硼替佐米屬于蛋白酶抑制劑，可阻止特異蛋白水解，對(duì)體內(nèi)多種MM 細(xì)胞株有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。另外，硼替佐米可減少炎癥因子生成，改善炎癥反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻礙骨髓瘤細(xì)胞黏附，從而加快腫瘤細(xì)胞凋亡[13-14]。同時(shí)，Cr 和BUN水平變化可反映腎小球?yàn)V過功能。腎損傷發(fā)生后腎小球?yàn)V過功能降低，Cr、BUN 水平上升，最終導(dǎo)致排泄屏障損傷[15-16]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者的整體療效更優(yōu)，兩組患者治療后Cr、BUN 水平低于治療前，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，提示含硼替佐米的化療方案用于MM 伴腎功能不全患者可通過降低Cr、BUN水平來保護(hù)腎功能。

CD3+、CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞等均是反映機(jī)體免疫情況的指標(biāo)，正常情況下，亞群間互相拮抗達(dá)到平衡；當(dāng)免疫失衡，細(xì)胞數(shù)及比值發(fā)生紊亂，則易引發(fā)疾病。CD3+與CD4+T 淋巴細(xì)胞變化趨勢(shì)相同，CD4+/CD8+比值可判斷內(nèi)部是否紊亂。本研究結(jié)果中，兩組患者治療后的CD3+T 淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比降低，且觀察組的上述免疫指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，這提示了兩種化療方案對(duì)MM 患者的免疫功能都能起到改善作用，且硼替佐米方案改善效果更加明顯。MM患者的細(xì)胞免疫功能失衡主要表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞百分比高于健康人群，CD4+/CD8+比值低于健康人群。采用含硼替佐米的化療方案治療后CD4+/CD8+比值上升，CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比下降，原因在于硼替佐米誘發(fā)免疫細(xì)胞的活化，增強(qiáng)免疫力，加速癌細(xì)胞的凋亡[17]。同時(shí)，觀察組患者胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹、感染及骨髓抑制等發(fā)生率低于對(duì)照組，提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松用于MM 伴腎功能不全患者可以有效減輕不良反應(yīng)，安全性更高。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合地塞米松用于MM 伴腎功能不全患者的治療效果較好，可改善腎功能，提高免疫功能，不良反應(yīng)較少。