葉磊 夏廣惠 丁潔芳 莫小娟 祁瑋

(南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 1.呼吸內科 2.護理部 3.胸外科 4.重癥醫(yī)學科,江蘇 南京 210029)

肺癌是導致我國癌癥死亡的首要原因,約60%的肺癌患者年齡超過65歲,且隨著肺癌篩查普及,小結節(jié)肺癌檢出率也不斷增加,老年肺癌患者外科切除根治術的需求越來越大[1-3]。術后惡心嘔吐 (postoperative nausea and vomiting,PONV) 是肺切除術后常見不良反應,發(fā)生率為16.9%～29.6%[4-5],其發(fā)生不僅增加患者痛苦體驗,降低滿意度[6],也會引起脫水、電解質紊亂及相關心律失常、傷口裂開、皮下氣腫、氣胸等并發(fā)癥[5,7],從而延長術后住院時間[6-7],增加醫(yī)療費用[5-6]。研究[4]表明,肺切除患者PONV發(fā)生與不良預后相關。老年患者伴隨增齡性器官功能衰弱及合并基礎疾病較多,應對手術產生的應激反應能力下降[2,8],PONV所引起的并發(fā)癥將產生更為嚴重的影響。有效地風險評估是PONV管理的第一步[6-7]。目前,臨床常用的PONV風險評估為Apfel評分[6],但因手術類型、病例組合差異及PONV管理方案的不斷更新,其穩(wěn)定性受到影響[7,9-10]。課題組研究[10]表明,Apfel評分在老年患者電視輔助胸腔鏡(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)肺切除中外部驗證受試者操作特征曲線(ROC)下面積(AUC)為0.640,低于原始模型,預測性能一般。同時,年齡與PONV的關系呈非線性,其在兒童、中青年和老年人中的發(fā)生率各不相同[6]。Stoops等[11]認為,應針對特定患者人群制定個體化的PONV風險評分,以提高臨床價值和有效性。因此,本研究以VATS肺切除為特定手術類型,以老年患者為目標人群,確定其PONV的危險因素,建立列線圖預測模型,旨在為開展個體化、高效的PONV管理奠定理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法,前瞻性收集2021年10月-2022年6月我院胸外科術后患者為研究對象。納入標準:年齡≥65周歲;擇期行VATS部分肺切除術。排除標準:VATS術中轉為開胸者;術后行氣管插管者;全肺切除者;近1個月內行放療、化療或免疫制劑治療者;存在嚴重的心、肝和腎功能異常者;存在溝通障礙或無法表達其感受者;病歷數據資料缺失者。通過每個變量的事件數計算樣本量,模型開發(fā)和驗證所需要樣本量為預測因子的10～20倍[12]。假設每個因子至少需要10個病例,現有的PONV風險評分中含有4～5個預測因子[10],推測本研究構建的預測模型最終納入的獨立危險因素不超過6個。本中心PONV的總發(fā)生率為31%,既往研究[4-5]為16.9%～29.6%,需樣本量為6×10/0.31=193例。最終納入400例患者,按7∶3的比例進行隨機分配為訓練集和驗證集。本研究符合倫理要求,通過相關倫理審查(審批號:2020-KY082-01)。

1.2方法

1.2.1危險因素收集 基于文獻學習法[4-6,13],經過專家小組會議討論后,共納入20個危險因素。(1)一般資料:包括年齡、性別、BMI、PONV史、吸煙史、暈動癥史、偏頭痛史、1 s用力呼氣的容積(FEV1%)、高血壓病史、糖尿病病史。(2)術中因素:美國麻醉醫(yī)師協會 (ASA)分級、肺切除部位、手術時間、麻醉時間、術中晶體補液量、術中膠體補液量、術中丙泊酚使用劑量、術中舒芬太尼使用劑量、是否使用新斯的明等。

1.2.2PONV調查 PONV是指在術后24 h內單獨或組合發(fā)生惡心、干嘔或嘔吐,發(fā)生其中任意1個癥狀即可診斷[14]。惡心定義為機體表現為想要嘔吐,但沒有發(fā)生嘔吐肌肉運動的一種主觀感受。嘔吐被定義為通過口腔排出胃內容物。研究[5-6]顯示,術后惡心是嘔吐的危險因素,2種癥狀之間存在明顯的相關性,且具有相同的危險因素和預測因子,因此,未將惡心和嘔吐單獨作為結局指標。采用視覺模擬評分量表(visual analogue scale,VAS)[6]評估患者惡心發(fā)生的情況,評分為0～10分,當評分>2分,代表惡心。為避免不同研究人員評估PONV造成的組間差異,由2名研究人員經統一培訓后,于患者術后2 h、6 h、24 h動態(tài)評估PONV發(fā)生情況并記錄。

1.2.3資料收集 研究者于術前和麻醉師共同對患者進行評估,通過面對面交談獲取患者暈動病史、PONV史、吸煙史及偏頭痛病史相關資料,其他資料利用醫(yī)院電子病歷系統收集。其中,暈動癥主要表現為乘車或乘船時出現暈車、暈船現象,機體出現頭暈、惡心、嘔吐等癥狀[10]。吸煙史在本研究中被定義為患者既往主動吸煙時間≥1年。所有資料均由研究者本人保管并錄入數據,另一名研究人員負責進行核查。

1.2.4連續(xù)變量分類處理 為使結局指標在組間差異最大,對連續(xù)性變量進行分類處理[14-15]:《第4版PONV管理指南》指出[6],年輕患者是發(fā)生PONV的危險因素之一,為進一步探討在老年(≥65歲)患者人群中,年齡與PONV是否存在相關性,以75歲為分類標準[16];BMI 參考WHO推薦的亞洲人群標準進行分類[17];FEV1%參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[18]進行分類;手術時間>60 min是Koivuranta風險評分中的預測因子[7,10];其他連續(xù)型變量以中位數進行分類[15]。

1.3統計學方法 (1)基線資料比較:采用SPSS 24.0軟件統計分析,計數資料以相對數表示,采用χ2檢驗或連續(xù)性校準的χ2檢驗進行組間比較。(2)變量篩選和模型構建:采用 R(4.0.3)軟件,通過Lasso回歸篩選出獨立預測因子。Lasso回歸是以縮小變量集(降階)為思想的壓縮估計方法。它通過構造一個懲罰函數,可以將變量的系數進行壓縮并使某些回歸系數變?yōu)?0,進而達到變量選擇的目的[19]。本研究Lasso回歸模型中選擇非0回歸系數的特征變量,篩選出最佳特征因素。然后,通過多因素logistic回歸分析建立預測模型,并繪制列線圖。(3)模型評價:采用ROC曲線,并計算一致性指數(C-index)評價預測能力;采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,并繪制校準曲線評價模型校準度;決策曲線(DCA)評估模型的臨床有效性。P<0.05為差異有統計學意義。人群篩選和模型構建流程圖,見圖1(掃后文二維碼獲取)。

2 結果

2.1基線資料比較 PONV的總發(fā)生率為31.75%(127/400),其中訓練集PONV發(fā)生率為31.79%(89/280);而驗證集PONV發(fā)生率為31.67%(38/120),2組差異無統計學意義(P=0.981)。訓練集和驗證集的組間比較,除在術中舒芬太尼用量差異具有統計學意義(P=0.014)外,其余患者基本特征和術中因素差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 訓練集和驗證集基線資料比較[例(百分率,%)]

2.2老年患者肺切除PONV危險因素分析

2.2.1Lasso回歸分析篩選特征變量 將20個變量通過Lasso回歸進行篩選,見圖2(含圖2A和圖2B,掃后文二維碼獲取),通過交叉驗證確定最優(yōu)λ值,折疊次數為10倍。圖2A顯示了 20個變量在Lassso模型通過10 倍交叉驗證確定最優(yōu) λ 值的過程。本研究選擇在lambda.1se(λ=0.070)作為模型的最優(yōu)值,當 log(λ)=-2.633時篩選出4個非0系數的預測變量。納入模型的變量為:女性、PONV史、暈動癥史、偏頭痛史。圖2B為20個變量的Lasso回歸系數曲線。

2.2.2特征變量的logistic多因素回歸分析 在訓練集中,以是否發(fā)生PONV為因變量,將Lasso回歸篩選出的4個變量作為自變量,構建logistic多因素回歸分析。4個變量的賦值如下:女性=1,男性=0;有PONV史=1,無PONV史=0;有偏頭痛史=1,無偏頭痛史=0;有暈動癥病史=1,無暈動癥史=0。多因素回歸分析結果,見表2。

表2 老年患者肺切除術后PONV logistic回歸分析

2.3模型構建和呈現 將logistic多因素回歸分析篩選出的變量納入構建Nomogram模型,見圖3。根據獨立危險因素的回歸系數計算對應得分,從而得到該危險因素的單項得分,將所有危險因素得分相加得到總分,即可得到老年患者肺切除PONV發(fā)生的概率,總分越高,老年肺切除患者PONV發(fā)生風險越高。

圖3 老年患者胸腔鏡肺切除術后PONV風險預測列線圖

2.4模型驗證 訓練集的ROC曲線的AUC值為0.745(95%CI:0.681～0.808),C-index指數為0.751;驗證集的ROC曲線的AUC值為0.750(95%CI:0.652～0.847),C-index指數為 0.758,表明模型具有良好的預測能力,見圖4(掃后文二維碼獲取)。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示出較好的擬合度(訓練集χ2=1.552,P=0.670;驗證集χ2=0.513,P=0.972),同時,訓練集和驗證校準曲線顯示,模擬曲線和實際曲線走勢基本一致,提示模型具有較好的校準度,見圖5(掃后文二維碼獲取)。

2.5臨床應用有效性 采用DCA曲線評估模型的臨床有效性,見圖6,掃二維碼獲取圖1、圖2、圖4～圖6。結果顯示,當訓練集和驗證集的閾值概率>20%,在這個范圍內對患者進行臨床干預患者可能會從中受益。

3 討論

3.1現有PONV評分在老年患者肺切除中存在適用性不足 Apfel評分包括女性、非吸煙、PONV史或暈動癥病史、術后使用阿片類藥物5個因子[10]。老年肺切除患者是術后肺部并發(fā)癥的高危人群[8],術后早期呼吸功能鍛煉尤為重要,有效鎮(zhèn)痛是提升患者鍛煉依從性的重要基礎;基于阿片類藥物的患者自控鎮(zhèn)痛泵,因能提供持續(xù)的疼痛控制被廣泛應用[5]。目前,為預防PONV發(fā)生會在其中加入托烷司瓊等藥物,有效地抵消阿片類藥物所帶來的胃腸道反應,在此背景下,Apfel評分中“術后使用阿片類藥物”因子的預測作用被削弱[10]。此外,吸煙是PONV的保護因素,而吸煙是導致肺癌發(fā)生的高危因素之一,在肺癌患者人群中吸煙者基數較大,這也會在一定程度上降低“非吸煙”因子的預測作用[10]。同時,老年患者因胃腸道功能保護性機制減弱、調節(jié)功能減退,影響麻醉藥物代謝和效果[20],更容易誘發(fā)PONV的發(fā)生。本研究發(fā)現,老年患者VATS肺切除PONV的總發(fā)生率為31.79%,與Wu 等[5]研究一致,發(fā)生率較高,然而,目前仍缺少老年肺切除患者PONV特有的預測模型。

3.2老年患者肺切除PONV發(fā)生的危險因素

3.2.1女性、暈動癥、PONV史是老年患者肺切除PONV的獨立危險因素 目前,女性與PONV發(fā)生率增加的機制尚不清楚,研究[11]表明:PONV的發(fā)生隨著月經周期而變化,可能與女性體內性激素和黃體酮不同水平,影響化學受體觸發(fā)區(qū)或嘔吐中心的敏感性有關,但這一機制在老年女性患者中難以解釋,仍待進一步探索。本研究結果顯示,PONV史是老年患者肺切除PONV的最強預測因子,可能與老年患者既往接受其他類型的外科手術概率更大有關。研究[21]顯示,既往發(fā)生過PONV,會使得此反射路徑更為活躍,引起PONV反應閾值降低,再次發(fā)生PONV的概率更大。有暈動癥的患者往往前庭功能較為敏感,當身體突然移動時,會刺激引起PONV的相關受體,如組胺、5-羥色胺和膽堿受體,從而引起PONV發(fā)生[11]。因此,術前應加強對患者PONV史或暈動癥病史的評估,尤其是對女性患者,同時,在術后轉運、搬動患者時,動作需緩慢,轉運過程中可配合足三里、內關穴位按壓或聞芳香精油,如檸檬、薄荷氣味,以緩解不適。

3.2.2偏頭痛史是老年患者肺切除PONV的獨立危險因素 本研究發(fā)現,偏頭痛史是老年患者VATS肺切除PONV的危險因素。有研究[21]納入了20 828例全麻術后患者,探討偏頭痛與PONV相關性,結果顯示,偏頭痛是PONV發(fā)生的危險因素。PONV發(fā)生通常與麻醉相關或繼發(fā)于術后胃腸道運動受到抑制而引起的胃腸道梗阻[11]。偏頭痛患者常伴隨胃腸道功能障礙,其特征是在沒有機械性梗阻的情況下胃排空延遲,從而出現惡心、嘔吐現象,這可能會增加PONV的發(fā)生[11]。同時,偏頭痛患者常伴有抑郁、前庭綜合征,患者常會經歷疼痛、頭暈和焦慮等癥狀,這些癥狀均可能會增加PONV的發(fā)生[6,22]。最新版PONV管理指南[6]也將偏頭痛、焦慮列為PONV潛在的危險因素。因此,在臨床實踐中,除評估PONV常見危險因素外,也需加強對患者偏頭痛史、焦慮水平的評估,并采用視頻、虛擬現實技術等多元化的術前宣教方式,緩解患者焦慮、緊張情緒[25],預防PONV的發(fā)生。

3.2.3非吸煙狀態(tài)不是老年患者肺切除PONV的危險因素 香煙煙霧中所產生的尼古丁、焦油等有害物質能夠作用于中樞神經系統中引起PONV的受體,降低其反應性,從而降低 PONV 的發(fā)生率[12],“非吸煙”是Apfel評分中的因子之一[6]。本研究發(fā)現,“非吸煙”不是老年患者肺切除PONV的危險因素,這與Nakai等[4]研究結果一致。究其原因:(1)本研究吸煙率為26.7%,遠低于我國≥40歲人群的吸煙率(40.0%)[24],大多患者存在非吸煙這一因素,導致2組非吸煙狀態(tài)雖不同,但差異無統計學意義(P>0.05)。(2)對于肺切除患者,術前需嚴格戒煙時間至少2周,本研究收集的為患者的吸煙史,大多患者已經戒煙一段時間甚至更久,不能完全被認為是吸煙狀態(tài)。(3)我國男性吸煙率為66.0%,女性為5.40%,男女吸煙比例存在顯著性差異(P<0.001)[24],這一現狀可以解釋性別和吸煙之間可能存在多重共線性問題,Lasso回歸更適用于篩選可能存在多重共線性的特征變量,因此,篩選出預測能力更強的女性為預測因子,非吸煙狀態(tài)的預測作用被掩蓋。

3.3模型的效果評價 本研究采用AUC及C-index評價預測能力,本模型的訓練集和驗證集的AUC分別為0.745、0.750,C-index指數分別為0.751、0.758,表明模型具有良好的預測能力。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示,訓練集χ2=1.552,P=0.670;驗證集χ2=0.513,P=0.972,校準曲線顯示模擬曲線和實際曲線走勢基本一致,表明模型預測PONV發(fā)生風險與實際發(fā)生風險的一致性較高,模型具體較好的校準度。采用DCA曲線評估模型的臨床有效性,當訓練集和驗證集的閾值概率>20%,對患者進行臨床干預患者可能會從中受益。同時,構建列線圖,將模型可視化,可根據列線圖模型評分計算得出每例患者PONV發(fā)生概率,簡單易行。

3.4不足與展望 (1)本研究為單中心、小樣本研究,還需開展多中心、大樣本研究,以便進步完善模型。(2)研究對象肺切除類型包括楔形切除術、肺段切除術、肺葉切除術,本研究未對以上類型進行分類,可能會增加了臨床異質性。(3)本研究肺切除方式均為靜脈全身麻醉、單孔胸腔鏡術式,在傳統吸入麻醉、多孔胸腔鏡術式患者中預測效果還有待探討。(4)盡管本研究采用隨機分組進行模型驗證,但是驗證集數據來均源于同一中心,仍缺乏外部驗證,需進一步探討模型的穩(wěn)定性和適用性。

綜上所述,本研究構建的老年患者胸腔鏡肺切除PONV預測模型,包括女性、PONV史、暈動癥、偏頭痛史4個因素,模型具有良好的預測效能,可有效預測PONV的發(fā)生。未來可開展多中心、大樣本研究,同時,適當增加生物標志物相關變量,以進一步改善模型預測效能。