范雪靜 王興臣

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院神經內科，山東 濟南 250001）

腦小血管?。–erebral small vessel disease，CSVD）是腦內小血管病變所導致的一組臨床、認知、影像、病理表現的綜合征［1］。隨著人口老齡化，腦小血管病發(fā)病率大大增加，其對認知功能損害最為常見，嚴重影響著老年人的生活質量。因此全面認識CSVD，對于預防和診斷CSVD 認知障礙尤為重要。文章主要從其發(fā)病機制、臨床特點、治療方法方面進行綜述。

1 西醫(yī)研究進展

1.1 病因CSVD 最常見的病因是小動脈硬化。除小動脈硬化外，還包括血管淀粉樣病變、遺傳性小血管病變、炎癥及免疫介導小血管病變、靜脈膠原病、其他小血管病變。目前認為，年齡、高血壓是CSVD 最主要的危險因素。CSVD 發(fā)病率與年齡呈正相關，80 歲以上的老年人，幾乎100%存在皮質下腦白質病變。腦及其功能是高血壓及異常血壓波動的早期靶點，Klarenbeek 等［2］發(fā)現血壓水平與磁共振成像CSVD 總體呈正相關，即血壓越高，對腦部損害越大，加速認知損害。血壓變異性是獨立于高血壓病以外的CSVD 危險因素。此外，高同型半胱氨酸血癥（HCY）、高脂血癥（HLP）、糖尿?。―M）、炎癥、尿酸、吸煙、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等均被認為是CSVD致認知障礙的危險因素［3］。

1.2 發(fā)病機制CSVD 致認知障礙機制目前尚無定論，主要觀點是CSVD 破壞皮層-皮層或皮層-皮層下關鍵位置白質傳導纖維，特別是對額葉-皮質下環(huán)路的破壞，導致有效信息傳輸的中斷從而影響認知功能［4］。血管危險因素或遺傳因素導致血管內皮功能障礙，血管內皮細胞是血腦屏障的核心組成部分，血管內皮功能障礙導致血腦屏障破壞，通透性增加，液體、蛋白質及其他血漿成分泄漏到血管周圍組織，增加間質液體，使小動脈壁增厚和變硬、激活炎癥級聯反應、促進β樣淀粉沉積等，導致管腔狹窄、閉塞，微循環(huán)障礙，腦組織缺血缺氧［5，6］。并且腦白質主要供血來自大腦軟腦膜穿支動脈以及大腦前、中、后動脈的穿支動脈終末端，因二者小血管間缺乏吻合，更容易導致低灌注的發(fā)生。上述病理改變會導致少突膠質細胞減少、髓鞘軸突彌漫性損傷，白質傳導纖維結構破壞引起認知障礙的發(fā)生［7］。

1.3 臨床特點CSVD 所致認知障礙主要表現為執(zhí)行力、注意力、信息處理速度減退，記憶功能受累相對較輕。其各型影像學表現均與認知損害相關。在有癥狀的小血管疾病中，腔隙是預測其信息處理速度和執(zhí)行功能受損的獨立因素，損害程度與腔隙的總負荷及部位相關，特別位于丘腦前內側與前額葉皮質相聯系部位［8］。大量證據表明，腦白質高信號（White matter hyperintensity，WMHs）與認知損害有很強相關性，主要表現在記憶力、執(zhí)行力、注意力及社會認知方面，并且存在劑量-效應關系［9］。Zeng 等［10］研究發(fā)現，從Fazekas 評分3 分開始，參與者的認知功能開始出現明顯損害，尤其在情景記憶和工作記憶方面明顯，評分越高認知損害程度越大。在位置分布上，相較于深部WMHs，腦室周圍WMHs與領域特異性較差的認知表現更加密切［11］。腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）標志著血管彌漫性損害以及神經退行性損傷［12］。與CMBs 相關的認知損害主要體現在執(zhí)行功能、整體認知減退等方面［13］。同樣認知損害癥狀及程度也因數量及分布部位的不同而表現出差異，位于腦葉區(qū)的微出血與執(zhí)行、記憶、信息加工能力下降相關，其他部位CMBs主要與信息加工、運動速度下降相關［14］。擴大的血管周圍間隙（Enlarged perivascular space，EPVS）是CSVD 標志性特征之一，一項大型隊列研究［15］發(fā)現直徑超過3 mm的EPVS與老年人認知衰退及癡呆進展相關聯，認知障礙主要體現在信息處理速度上，尤其是位于基底節(jié)區(qū)的EPVS，且信息處理下降速度與數量多少成正相關。大量實驗研究［16，17］同樣證實了基底節(jié)區(qū)EPVS與認知功能障礙之間的相關性。

1.4 臨床治療目前對于CSVD 缺乏特異治療手段，主要從防控危險因素方面進行干預。高血壓是CSVD最重要的獨立危險因素，正常穩(wěn)定的血壓可以延緩血管性認知障礙的進展。另外控制血脂、血糖、同型半胱氨酸（HCY），使其維持在正常范圍。在改善認知方面，藥物干預主要參照血管性癡呆用藥，缺乏大樣本臨床研究，多采用膽堿酯酶（CHE）抑制劑、N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）拮抗劑、鈣離子拮抗劑（CCB）等。CSVD可能通過阻斷膽堿能神經纖維皮質投射導致膽堿能系統受累，CHE 抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏等能夠通過補償減少的膽堿能神經傳遞起作用，但臨床顯效輕微［18］。腦保護劑尼莫地平作為CCB 之一，能夠自由通過血腦屏障，調節(jié)血管張力改善腦灌注，對抗缺血損傷，同時能夠調節(jié)神經元細胞內鈣離子濃度從而改善腦細胞功能［19］。近來發(fā)現，他汀類藥物不僅能夠降低患者血脂指標、抑制血管炎性因子水平，還能通過增加抗衰老蛋白表達等途徑改善認知［20］。侯華［21］觀察40 例CSVD 認知障礙患者使用丁苯酞治療前后簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、血流速度、腦血流量、平均通過時間。與對照組常規(guī)治療相比，丁苯酞能夠改善認知功能，擴大病灶區(qū)域腦血流量。

非藥物治療方面，楊杰華等［22］發(fā)現高壓氧聯合重復經顱磁刺激能夠增強大腦皮層興奮性，促進并維持腦內神經遞質釋放，改善CSVD 患者軀體癥狀及認知功能。除此之外，建議CSVD 患者改善生活方式，戒煙限酒，合理飲食，加強體育運動等。

2 中醫(yī)研究進展

2.1 病因病機古籍中沒有對CSVD 認知障礙的系統描述，根據其臨床表現，大多將其歸于“健忘”“癡呆”范疇。CSVD所致認知障礙多發(fā)于老年人，久病、年老體衰致腎精虧虛、髓海不足而神機失養(yǎng)，加七情內傷、飲食偏嗜等外因導致中焦脾胃損傷，脾虛運化失職，氣機轉樞不利而生痰瘀，阻滯腦絡而神明不利，發(fā)為此病。病機方面多圍繞“虛、痰、瘀”三個方面辨證分析。

2.1.1 腎精虧虛神明失養(yǎng)是致病基礎腦為髓海，具有意識思維功能，腦的正常功能依賴于腎精充足、髓海充盈。年過半百，腎精虧虛無以充養(yǎng)腦髓，神機失用則發(fā)為健忘癡呆，正如《醫(yī)林改錯·腦髓說》云：“高年無記性者，腦髓漸空”。

2.1.2 脾虛痰濁上蒙清竅是重要致病因素《黃帝內經》曰：“血氣者，人之神，不可不謹養(yǎng)”“故神者，水谷之精氣也”，腦髓不僅依賴腎精充養(yǎng)，亦需要氣血濡養(yǎng)，脾為后天之本，氣血生化之源，脾主散精，七情內傷、飲食偏嗜等傷及脾氣，腦髓失于濡養(yǎng)，意識思維等功能不能正常發(fā)揮。并且脾為氣機升降樞紐，脾虛轉樞無力，三焦水道失于通調，水飲停聚凝痰，痰隨氣升，上蒙清竅，遂發(fā)為病。明代方隅提出：“痰涎迷惑，遇事遺忘，名曰健忘”。陳士鐸在《石室秘錄》提到：“痰勢最盛，呆氣最深”，并指出祛痰乃治呆奇法，都提示著痰濁是呆病的重要致病因素。

2.1.3 瘀血阻竅腦絡失養(yǎng)是致病關鍵《靈樞·營衛(wèi)生會》謂：“血者，神氣也”，血是神的主要物質基礎?！堆C論》云：“凡心有瘀血，亦令健忘”。一者脾氣損傷，氣血推動無力，血運不暢而致瘀，且脾主統血功能失調，血溢脈外，阻滯腦絡，腦絡失養(yǎng)而神明失用。二者瘀阻腦絡，腦氣與臟氣不接，腦髓失于氣血、腎精的充盈濡養(yǎng)而出現反應遲鈍、記憶力、注意力下降等表現。

綜上所述，CSVD 所致認知障礙病機多為虛實兩種，虛證多為脾腎虧虛、髓海失養(yǎng)，實證多為痰蒙清竅、瘀血阻絡，大多虛實夾雜，治療上結合個體分清主次進行辨證施治。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 辨證論治CSVD 病機大多虛實夾雜，虛責之脾腎、氣血，實責之痰濁、瘀血，分別給予益氣養(yǎng)血、補腎益髓、健運脾胃、化痰通絡、活血逐瘀等治療。曹冰倩等［23］通過整合數據發(fā)現血管性癡呆的病機為脾腎虧虛、痰瘀搏結，使用補益脾腎、豁痰化瘀開竅中藥能夠通過多方位調控其相關的信號傳導通路和基因靶點改善認知。虢周科教授認為CSVD 致認知障礙是在腎精虧虛、精血內耗的基礎上，痰瘀膠著阻滯腦竅，久而腦髓失于濡養(yǎng)導致，治療上自擬腦髓康方補腎填髓、祛痰化瘀，在臨床和動物實驗中取得成效［24］。張子明認為，本病肝腎虧虛者少，而痰瘀濁毒阻滯經絡貫穿本病始終，治療上應當以滌痰活血通絡為首要原則［25］。楊楠教授認為腦部小血管相當于絡脈，絡脈受邪，氣血推動無力致瘀，瘀阻腦絡，神明受損而發(fā)病，治療當以活血化瘀為首要，兼以祛痰補虛，其運用化瘀通絡湯，明顯改善了CSVD 患者的執(zhí)行功能［26］。霍清萍教授認為CSVD 病機以腎精虧虛為本，血脈瘀阻為標，根據“補腎益髓，化瘀通絡”治則創(chuàng)立穩(wěn)消Ⅲ號方，收效甚佳［27］。綜上，大多數醫(yī)家認為本病總的發(fā)病機制是脾腎虛衰、痰瘀阻絡，治療上辨清虛實主次及病情動態(tài)變化靈活用藥。

2.2.2 中西醫(yī)結合治療目前，對于CSVD的西醫(yī)治療缺乏針對性，結合中醫(yī)辨證論治特點及中藥多靶點治療優(yōu)勢，能夠有效提高治療效果。陳怡然等［28］通過對92 例CSVD認知障礙患者的隨機對照試驗以探討腦康顆粒聯合西醫(yī)常規(guī)治療CSVD認知障礙的效果，結果顯示聯合治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較，能夠提高腦血流灌注，增加血清前列環(huán)素（PGI2）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，減少同型半胱氨酸（HCY）、血漿超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，明顯改善患者MMSE評分，總有效率為93.48%。張現偉等［29］通過臨床試驗觀察六味地黃丸聯合丁苯酞膠囊治療CSVD伴非癡呆型血管性認知障礙的效果及預后，發(fā)現患者用藥后MMSE、MoCA評分均有提高，P300潛伏期較用藥前縮短，且6個月后隨訪時治療組評分仍明顯高于對照組，認為六味地黃丸聯合丁苯酞膠囊能有效改善患者認知功能。馬春潮等［30］納入CSVD認知障礙患者80例，隨機分為聯合治療組與單藥治療組（聯合治療組給予養(yǎng)血清腦顆粒及多奈哌齊，單藥治療組給予多奈哌齊），通過對照研究發(fā)現，養(yǎng)血清腦顆粒聯合多奈哌齊兩藥協同，不僅能有效改善認知功能障礙，延緩其向血管性癡呆轉化，還能有效提高生活能力，且安全性良好。

2.2.3 針刺治療針刺治療歷史悠久，具有簡便易行、無不良作用的優(yōu)點。郜風清等［31］通過臨床隨機對照研究發(fā)現，針灸治療聯合通脈益智膠囊能夠降低內皮素及HCY 水平，糾正血栓烷A2（TXA2）、PGI2 系統失衡，對改善CSVD認知障礙有積極作用。劉慧慧等［32］在西醫(yī)基礎治療上加用電針針刺風池穴、供血穴，能夠有效改善CSVD認知障礙，且隨著時間增加優(yōu)勢更明顯。

3 小結

對于CSVD 認知功能障礙，西醫(yī)治療主要是控制血管危險因素、參考血管性認知功能障礙藥物來改善認知，具有一定的效果。發(fā)病機制上，血管內皮細胞功能障礙可能是主要切入點，但需要大樣本臨床及實驗數據研究。中醫(yī)認為CSVD 認知功能障礙病機不外乎“虛、痰、瘀”，主要與脾腎相關，治法主要采取益腎健脾、祛痰化瘀等。單純西醫(yī)治療往往效果不明顯，結合中醫(yī)辨證施治、中藥多靶點的特點，中西醫(yī)結合治療往往會得到意想不到的效果。