賈 婷,宋 昭,化 振,劉光雄,李亞萍,王 瑾,吳興曲

重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種持續(xù)情緒障礙,可能會(huì)造成嚴(yán)重后果,例如慢性病和自殺[1]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)在維持神經(jīng)元的生命和實(shí)現(xiàn)其功能方面起著重要作用[2]。電休克療法(electroconvulsive therapy,ECT)是MDD最有效的非藥物治療方法之一,臨床緩解率超過85%,可影響神經(jīng)傳導(dǎo),誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的改變[3]。BDNF被認(rèn)為是難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)發(fā)生的候選機(jī)制之一[2],然而目前國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)中很少有關(guān)于TRD患者NGF水平及其與治療關(guān)系的研究。本研究旨在調(diào)查血清NGF水平是否可以預(yù)測(cè)TRD患者對(duì)ECT的治療反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2020-02至2021-12在我院收治的60例TRD患者(TRD組),男28例,女32例,平均年齡(32.27±9.34)歲。同期,從當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募60例健康志愿者作為對(duì)照組,男34例,女26例,平均年齡(30.77±8.17)歲,均進(jìn)行DSM-IV人格障礙臨床定式檢測(cè)(SCID)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～65歲;(2)根據(jù)ICD-10診斷為MDD;(3)嚴(yán)重抑郁癥狀[漢密頓抑郁量表(17-item Hamilton depression scale,HAMD-17)[5]評(píng)分≥20分];(4)經(jīng)過至少兩種不同機(jī)制的抗抑郁藥物足量、足療程、規(guī)范化治療后仍無明顯改善的TRD[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他精神疾病;(2)既往有藥物濫用/依賴或酗酒(酒精使用障礙篩查量表[7]評(píng)分≥8 分)或癲癇史的患者;(3)妊娠期或哺乳期婦女;(4)氯胺酮麻醉或ECT治療禁忌證患者。本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 ECT治療 所有TRD患者均接受8次氯胺酮單獨(dú)麻醉(0.8 mg/kg)ECT治療,3次/周,連續(xù)3周,共8次治療。在ECT治療過程中,患者未使用精神類藥物。根據(jù)年齡半量法確定每位患者的刺激強(qiáng)度[8],并使用Thymatron?Ⅳ設(shè)備(Somatics LLC,美國(guó))對(duì)患者進(jìn)行雙顳ECT。

1.2.2 臨床評(píng)估 使用HAMD-17[5]和簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(brief psychiatric rating scale,BPRS)[9]分別在基線、第2、4、8次ECT治療后評(píng)估抑郁和精神癥狀的嚴(yán)重性?？挂钟舴磻?yīng)定義為HAMD-17評(píng)分降低≥50%,抗抑郁緩解定義為HAMD-17評(píng)分≤6分[10]。

1.2.3 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血清NGF水平 TRD組(基線以及第2、4、8次ECT治療后)及對(duì)照組的血液樣本均在一天中的同一時(shí)間段(上午10:00左右)采集。使用Cussabio?試劑盒根據(jù)說明書進(jìn)行ELISA法檢測(cè)血清NGF水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清NGF水平比較 TRD組患者基線血清NGF水平顯著低于對(duì)照組(10.22±4.74vs.29.44±11.32 pg/ml,t=12.130,P<0.001)?；€血清NGF水平診斷TRD的AUC為0.953(95%CI:0.919～0.987),約登指數(shù)為0.816,cut-off值為15.81 pg/ml,靈敏性及特異性分別為93.3%、88.3%(圖1)。

圖1 兩組難治性抑郁下患者基線血清NGF水平診斷

NGF.神經(jīng)生長(zhǎng)因子;TRD.難治性抑郁癥;ROC.受試者工作特征。

圖2 難治性抑郁癥患者基線血清NGF水平預(yù)測(cè)

2.2 不同抗抑郁緩解情況TRD患者比較 8次ECT治療后,抗抑郁反應(yīng)率為100%(60/60),抗抑郁緩解率為76.7%(46/60),根據(jù)抗抑郁緩解狀態(tài),將患者分為緩解組(n=46)及未緩解組(n=14)進(jìn)行分析。兩組患者的一般臨床資料無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。

2.3 TRD患者血清NGF水平變化與治療緩解的關(guān)系 在ECT治療后,根據(jù)HAMD-17和BPRS測(cè)量,病情嚴(yán)重程度顯著降低(均P<0.05)。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示:(1)不同時(shí)間點(diǎn)的血清NGF水平主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=24.774,P<0.001)。(2)兩組間患者血清NGF水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=28.575,P<0.001);基線及第2、4、8次ECT治療后,緩解組血清NGF水平均高于未緩解組,尤其是在第8次ECT治療后。(3)兩組患者血清NGF水平變化趨勢(shì)比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F時(shí)間×組別=6.680,P=0.001)。同時(shí),兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的HAMD-17、BRPS評(píng)分(F時(shí)間=17.838,286.263)及HAMD-17評(píng)分變化趨勢(shì)(F時(shí)間×組別=9.458)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05,表2)。此外,未緩解組患者的血清NGF水平變化差值顯著小于緩解組[3.20(2.10,4.73)vs.7.16(6.62,10.61),Z=-3.392,P=0.001]。

表2 兩組難治性抑郁癥患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清NGF水平、HAMD-17及BRPS評(píng)分比較

2.4 血清NGF水平與TRD疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系 經(jīng)Spearman分析,血清NGF水平變化分別與HAMD-17評(píng)分變化、BPRS評(píng)分變化呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.506,-0.409,P<0.05,表3)。

表3 兩組難治性抑郁下患者血清NGF水平與HAMD-17評(píng)分、BPRS評(píng)分的相關(guān)性

2.5 基線血清NGF水平預(yù)測(cè)TRD患者ECT治療緩解情況的效能 基線血清NGF水平預(yù)測(cè)TRD患者ECT治療未緩解的AUC為0.750(95%CI:0.625～0.875),約登指數(shù)為0.475,cut-off值為7.97 pg/ml,靈敏性及特異性分別為71.4%、76.1%,圖2。進(jìn)一步校正年齡、性別、工作狀態(tài)和婚姻狀態(tài)后,經(jīng)多因素Logistics回歸分析,基線血清NGF水平>7.97 pg/ml仍是影響TRD患者ECT治療緩解結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.765,95%CI:0.617～0.949,P=0.015)。

3 討 論

ECT是治療TRD最有效的非藥物治療方法,但其具體作用機(jī)制尚未完全明確,可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生等有關(guān)[3]。本研究中發(fā)現(xiàn)TRD患者在接受8次ECT治療后,抗抑郁緩解率為76.7%,與既往報(bào)道的緩解率方法85%接近。緩解組及未緩解組TRD患者的血清NGF水平均隨著ECT治療呈上升趨勢(shì),但緩解組上升更顯著。TRD患者的血清NGF水平變化分別與HAMD-17評(píng)分變化、BPRS評(píng)分變化呈負(fù)相關(guān)性,說明TRD患者血清NGF水平隨疾病嚴(yán)重程度降低而上升。此外,我們還發(fā)現(xiàn)基線血清NGF水平具有獨(dú)立預(yù)測(cè)TRD患者ECT治療未緩解的效能。

抑郁癥相關(guān)病理機(jī)制除了下丘腦-垂體-腎上腺軸活性升高的作用外,NTs/生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)一直是近年來的研究重點(diǎn),其表達(dá)變化可能與應(yīng)激和抑郁反應(yīng)中的神經(jīng)元萎縮和丟失有關(guān)[11]。BDNF是目前研究較多的NTs之一[2]。BDNF和其他NTs被認(rèn)為可促進(jìn)新軸-棘突觸形成和樹突分支的發(fā)展,有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和調(diào)節(jié)突觸傳遞[2]。增強(qiáng)突觸發(fā)生和突觸傳遞的治療具有抗抑郁和減少神經(jīng)元易損性作用[3]。ECT在神經(jīng)可塑性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的釋放和現(xiàn)有腦組織的再生水平上有影響[5]。既往研究發(fā)現(xiàn),單獨(dú)ECT治療會(huì)急性和短暫地上調(diào)炎癥細(xì)胞因子,另外這種刺激會(huì)導(dǎo)致包括BDNF在內(nèi)的NTs的增加[12]。在本研究中,也檢測(cè)到在TRD患者中血清NGF水平上升。

NGF為一種具有促神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的NTs家族一員,可與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的許多其他靶細(xì)胞以及神經(jīng)元外靶細(xì)胞相互作用,如肥大細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞等。在動(dòng)物模型和人類中,暴露于應(yīng)激事件后,循環(huán)和大腦NGF水平發(fā)生顯著變化[13]。在海馬神經(jīng)元中,NGF信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙誘導(dǎo)淀粉樣前體蛋白C端片段的積累、淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集以及神經(jīng)元中淀粉樣蛋白的釋放增加[14]。Wiener等發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,MDD及有自殺風(fēng)險(xiǎn)的MDD患者的血清NGF水平顯著降低[15]。在本研究中,TRD患者的血清NGF水平也隨著ECT治療逐漸升高,符合上述研究的結(jié)論。

NGF作為一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo),在臨床診斷和治療抑郁癥、預(yù)防自殺等方面起到指導(dǎo)作用[16]。在治療方面,NGF水平改善可能作為抑郁緩解的標(biāo)志[16]。本研究發(fā)現(xiàn)基線時(shí)血清NGF水平預(yù)測(cè)TRD患者ECT治療未緩解的AUC為0.750,靈敏性及特異性分別為71.4%、76.1%,結(jié)果提示NGF預(yù)測(cè)ECT療效有一定價(jià)值。

綜上所述,在ECT治療過程中,TRD患者血清NGF水平隨疾病好轉(zhuǎn)而逐漸升高,且基線血清NGF水平可作為預(yù)測(cè)TRD患者ECT治療緩解情況的生物標(biāo)志物,因此NGF可能是TRD的候選機(jī)制分子之一。然而本研究也存在一些局限性,例如,未動(dòng)態(tài)檢測(cè)NGF水平變化,未評(píng)估NGF與ECT認(rèn)知功能損害副作用的關(guān)系,未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪。未來需要開展遠(yuǎn)期隨訪研究,進(jìn)一步觀察NGF在ECT中的作用及機(jī)制。