徐芳 陳文玲 潘凌云 王穎 侯思嘉

產(chǎn)后抑郁（postpartum depression，PPD）是產(chǎn)后4 周內(nèi)出現(xiàn)的心理障礙性疾病，臨床表現(xiàn)為沮喪、哭泣等癥狀，不僅對產(chǎn)婦有影響，還不利于兒童早期認(rèn)知功能和心理情緒的發(fā)展。調(diào)查顯示全球范圍內(nèi)初產(chǎn)婦PPD 的發(fā)生率為8%～13%[1]。PPD 屬中醫(yī)“神志病”范疇，以心脾兩虛證多見。中醫(yī)是臨床治療PPD 的重要組成部分，參芪解郁方為臨床常用的治療PPD 的一個方劑，國內(nèi)有研究表明，參芪解郁顆粒治療心脾兩虛證PPD 的效果確切、安全性高[2-3]。然而，PPD 的病因復(fù)雜多樣，與5-羥色胺（5-HT）、多巴胺合成減少等生理因素和社會因素等多種因素共同作用有關(guān)。近年來，腸道菌群與PPD的關(guān)系引起了臨床醫(yī)生的重視。已有研究證實(shí)腸道菌群功能失調(diào)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，與微生物-腦-腸軸功能失調(diào)、微生物影響應(yīng)激相關(guān)行為等有關(guān)[4-6]。因此調(diào)節(jié)腸道菌群是臨床治療PPD 的一個新思路。新西蘭的兩個大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊對423 名孕婦進(jìn)行了試驗(yàn)，孕婦在孕14～16 周至產(chǎn)后6 個月內(nèi)服用乳酸菌膠囊（一組）、假乳酸菌膠囊（另一組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用乳酸菌組孕婦產(chǎn)后發(fā)生煩躁、抑郁癥的概率顯著低于另一組[7]，這表明益生菌有助于預(yù)防PPD。這一項研究證實(shí)了腸道菌群調(diào)節(jié)治療PPD 是有效的，但國內(nèi)采取腸道益生菌調(diào)節(jié)治療或中醫(yī)聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)治療PPD 的報道較少。故本研究將探討參芪解郁方顆粒聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)治療PPD 的效果并予以報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院2019 年6 月—2021 年12 月收治的50 例PPD 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。精神抑郁，體重顯著下降或增加，失眠或睡眠過度，疲乏或乏力，思維能力減退或注意力渙散，反復(fù)出現(xiàn)死亡或自殺的想法，具備以上癥狀2 條以上，且經(jīng)愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）評估，得分≥9 分診斷為PPD[8]。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。以精神抑郁為主，主癥見興趣索然、煩躁、思維遲緩、疲乏無力、失眠、性欲減退、食欲不振；兼癥：多思善恐，心悸怔忡，面色萎黃，手足麻木，頭痛、頭暈氣短，自汗、腹脹便溏；舌質(zhì)淡嫩或有瘀斑，舌苔白，脈細(xì)弱。有精神抑郁，并同時有兼癥的4 項以上，且癥狀持續(xù)1 周及以上，即可診斷為心脾兩虛證[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)及中醫(yī)PPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～42 歲；（3）首次確診和接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）酗酒或藥物依賴史；（2）懷孕之前即確診過抑郁癥；（3）合并雙向情感障礙、躁郁癥等其他精神疾病；（4）拒絕服藥且有嚴(yán)重自殺傾向；（5）肝功能不全。將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各25 例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

對照組：采用參芪解郁方顆粒（購自北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，100 g/袋）治療。參芪解郁方顆粒原組方為黃芪20 g、黨參12 g、炒酸棗仁15 g、山茱萸15 g、郁金15 g、陳皮15 g、佛手10 g、當(dāng)歸10 g。每日口服2 次，每次100 g，療程6 周。觀察組：參芪解郁方顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g）治療。參芪解郁方顆粒服用方法同對照組；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，1 次2 粒，1 日2 次，療程6 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評價：治療6 周后評價。治愈：主要癥狀基本消失；顯效：主要癥狀大部分消失；有效：主要癥狀已部分控制，抑郁情緒有一定程度的改善；無效：主要臨床癥狀并未得到控制，抑郁情緒及軀體不適感無任何改善跡象[10]?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥候積分：分別于治療前及治療3、6 周后評價。重點(diǎn)評估心悸怔忡、食欲不振、情緒抑郁、腹脹便溏4 項，每項1～4 分，總分16 分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重[11]。（3）性激素水平：于治療前及治療3、6 周分別抽取患者清晨肘靜脈血5 mL，離心后取上層血清分裝試管，血清雌二醇（E2）、孕酮（P）采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法檢測。（4）血清5-HT 水平：于治療前及治療3、6 周分別抽取患者清晨肘靜脈血3 mL，離心后取上層血清分裝試管，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清5-HT 水平。（5）不良反應(yīng)。記錄治療期間胃腸道反應(yīng)、失眠、便秘、過敏的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比

對照組年齡20～42 歲，平均（28.35±6.93）歲；病程1～3 個月，平均（2.11±0.56）個月；孕次1～4 次，平均（2.65±0.61）次；分娩方式：順產(chǎn)12 例，剖宮產(chǎn)13 例。觀察組年齡20～42 歲，平均（29.31±7.12）歲；病程1～3 個月，平均（2.20±0.51）個月；孕次1～5 次，平均（2.53±0.70）次；分娩方式：順產(chǎn)10 例，剖宮產(chǎn)15 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比

觀察組的總有效率高于對照組（92.00% vs.68.00%）（χ2=4.500，P=0.034），見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分對比

治療前，兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3、6 周后，兩組中醫(yī)癥候積分均較治療前下降，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分對比[分，（±s）]

表2 兩組中醫(yī)癥候積分對比[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療3 周后 治療6 周后對照組（n=25） 13.10±1.20 10.52±1.57* 7.12±0.84*觀察組（n=25） 12.95±1.34 9.31±1.50* 5.60±0.69*t 值 0.417 2.786 6.991 P 值 0.679 0.008 ＜0.001

2.4 兩組性激素水平對比

治療前，兩組血清E2、P 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 周后，兩組E2均較治療前升高，治療6 周后，兩組E2、P 均較治療前升高（P＜0.05），但兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性激素水平對比（±s）

表3 兩組性激素水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 E2（pmol/L）P（nmol/L）治療前 治療3 周后 治療6 周后 治療前 治療3 周后 治療6 周后對照組（n=25） 165.33±18.25 186.22±16.54* 205.69±20.33* 2.40±0.35 2.58±0.50 2.70±0.27*觀察組（n=25） 163.42±16.59 191.35±18.37* 210.75±15.43* 2.45±0.32 2.60±0.46 2.75±0.25*t 值 0.387 1.038 0.991 0.647 0.147 0.679 P 值 0.700 0.305 0.327 0.521 0.884 0.500

2.5 兩組5-HT 水平對比

治療前，兩組血清5-HT 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療3、6 周后，兩組血清5-HT 水平均較治療前升高，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組5-HT水平對比[ng/mL，（±s）]

表4 兩組5-HT水平對比[ng/mL，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療3 周后 治療6 周后對照組（n=25） 30.32±4.65 96.94±16.28* 146.47±18.22*觀察組（n=25） 31.59±4.42 115.37±15.22* 171.46±20.39*t 值 0.990 4.135 4.569 P 值 0.327 ＜0.001 ＜0.001

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

觀察組、對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.00%、8.00%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.032，P=0.859），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

目前國內(nèi)治療PPD 以心理干預(yù)和抗抑郁藥物為主，但考慮到母乳喂養(yǎng)及抗抑郁藥物普遍存在的不良反應(yīng)，現(xiàn)中藥為治療PPD 的一個重要的方法。PPD 屬中醫(yī)“郁證”“神志病”范疇，是以氣血虧虛為主、血瘀及肝郁氣結(jié)并存的虛實(shí)夾雜病證，臨床證候分型以心脾兩虛證多見[12]。參芪解郁方是中醫(yī)治療PPD 的常用方劑，而隨著PPD 與微生物-腦-腸軸關(guān)系密切的發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂調(diào)節(jié)輔助治療PPD 成為新熱點(diǎn)。本研究觀察與驗(yàn)證了參芪解郁方顆粒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療PPD 的效果，并探討聯(lián)合療法對性激素水平與5-HT 水平的影響。

妊娠、分娩等生理過程引起產(chǎn)婦內(nèi)分泌環(huán)境變化明顯，E2、P 水平下降為PPD 的基礎(chǔ)。E2在神經(jīng)系統(tǒng)的作用是促進(jìn)神經(jīng)元生長、調(diào)節(jié)突觸可塑性、刺激營養(yǎng)神經(jīng)因子表達(dá)，對情緒的影響與神經(jīng)遞質(zhì)和受體之間的調(diào)節(jié)有關(guān)。分娩后E2水平急速下降，多巴胺受體處于超敏狀態(tài)，繼而影響情緒和行為；E2下降還可影響5-HT 受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，造成5-HT 合成減少、5-HT 活性降低[13]。P 在腦中樞由膽固醇轉(zhuǎn)變而成，在腦內(nèi)作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，能使5-HT 的合成與釋放加速。產(chǎn)后P 低于正常范圍，使得5-HT 的合成與釋放減少，引發(fā)產(chǎn)婦抑郁癥狀[14]。結(jié)果顯示：治療3、6 周后，兩組血清E2均升高，治療6 周后，兩組P 均升高，但組間比較并無明顯差異，可能是由于腸道微生物可經(jīng)體液與神經(jīng)途徑與大腦產(chǎn)生聯(lián)系，通過刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)微生物-腦-腸軸關(guān)系，進(jìn)而影響血清E2、P 水平和中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 水平[15]。另有研究證實(shí)，一些特殊菌群如梭菌目、瘤胃球菌屬中的某些菌能直接影響體內(nèi)的E2水平，但腸道菌群對體內(nèi)E2調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不清楚，還需要更深一步的研究[16]。

5-HT 有調(diào)節(jié)睡眠、食欲、性行為、疼痛、焦慮等的生理作用，在抑郁癥患者中，突觸前膜5-HT1A受體低敏，5-HT 合成、釋放明顯受抑，突觸間隙中5-HT 處于低水平，含量不及神經(jīng)傳遞所需，加上突觸后膜5-HT1A受體對5-HT 不敏感，受體數(shù)目少，導(dǎo)致信息傳遞減慢，引發(fā)抑郁障礙[17-18]。有研究表示重度抑郁癥患者糞便中雙歧桿菌及乳酸菌的含量較正常人低[19-20]。另研究表明雙歧桿菌計數(shù)較低的個體在抑郁癥患者中更為常見[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)服用雙歧桿菌可顯著改善女性抑郁患者的抑郁情緒[22]。本研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益心脾法聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)可提升PPD 患者的血清5-HT 水平?？赡苁且?yàn)椋弘p歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊為長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌制成的復(fù)方制劑，因此能補(bǔ)充腸道生理性細(xì)菌，促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡，同時還可對下丘腦-垂體-腎上腺軸的持續(xù)活化產(chǎn)生抑制作用[23-24]。腸道微生物能透過血腦屏障生成5-HT，提高血清中5-HT 水平，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；還可通過信號通路介導(dǎo)免疫細(xì)胞形成免疫調(diào)節(jié)劑，能調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇（Cor）分泌，同時改善多巴胺（DA）、5-HT 代謝，抑制神經(jīng)元突觸變化，保護(hù)下丘腦神經(jīng)元的可塑性，有抑制抑郁的效果[25]，故降低了中醫(yī)癥候積分，取得了良好的臨床療效。

參芪解郁方以補(bǔ)益心脾為主，兼以調(diào)氣祛瘀，頤腦醒神。組方中黃芪、黨參能補(bǔ)脾益氣，使氣旺而血生；當(dāng)歸、酸棗仁能補(bǔ)血養(yǎng)心、寧心安神。其中黨參的多糖成分能通過降低擬桿菌屬、鏈球菌屬等細(xì)菌屬的豐富度增加腸道乳桿菌屬的相對豐富度，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群、腸道免疫、腸道屏障等作用，有助于改善腸道功能、促進(jìn)機(jī)體健康，為補(bǔ)益心脾法治療PPD 提供了理論基礎(chǔ)。再聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)治療，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、細(xì)胞因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，補(bǔ)充益生菌可增強(qiáng)補(bǔ)益心脾法治療PPD的作用，從而調(diào)節(jié)情緒、記憶、社交互動等行為。因此聯(lián)合治療的方案能進(jìn)一步提高臨床療效，促進(jìn)PPD 癥狀的緩解。此外本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥不會增加不良反應(yīng)，安全性較高，但本研究樣本較少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

綜上，補(bǔ)益心脾法聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)能提高心脾兩虛證PPD 患者的血清5-HT 與性激素水平，且具有滿意的臨床療效。