劉琪 蔡新勇 詹宇亮 黃笑 劉松濤 鄒鵬濤 陳淮鋼 羅睿 邵靚 洪浪

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）為冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛及內(nèi)皮損傷基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)及完全閉塞。因此及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈及微循環(huán)灌注是病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的關(guān)鍵。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是STEMI患者指南推薦的早期再灌注治療方法［1］。然而，急診PCI術(shù)后的再灌注損傷，尤其微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）是STEMI患者術(shù)后亟待解決的一個(gè)問(wèn)題。即使急診PCI開(kāi)通了梗死相關(guān)動(dòng)脈，仍有一半以上的患者術(shù)后存在CMD［2-3］，且術(shù)后CMD與STEMI患者術(shù)后的不良預(yù)后及住院率相關(guān)［2，4］。相較于血栓抽吸［5］、延遲支架置入［6］等，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥［7-8］是一個(gè)更好的選擇。重組人尿激酶原就是其中之一。既往研究已表明了重組人尿激酶原可顯著改善PCI術(shù)中心肌灌注及長(zhǎng)期預(yù)后，然而目前研究中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原劑量未統(tǒng)一，且重組人尿激酶原的溶栓效果呈劑量依賴(lài)性［9］。因此，本研究旨在探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原的最佳劑量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為兩中心、前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單盲試驗(yàn)。目前試驗(yàn)包括2018年5月至2022年10月在江西省人民醫(yī)院和宜春市人民醫(yī)院診斷的急性STEMI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：伴有胸痛癥狀、心電圖示ST段抬高，經(jīng)臨床診斷行急診PCI的STEMI患者，并簽署該項(xiàng)研究的知情同意書(shū)且經(jīng)江西省人民醫(yī)院和宜春市人民醫(yī)院審批（倫理編號(hào)：2018050）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）溶栓治療后急診PCI；（2）年齡＜18歲，需緊急行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者；（3）僅行急診冠狀動(dòng)脈造影者；（4）操作前心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)Ⅲ級(jí)；（5）存在使用溶栓治療禁忌證包括活動(dòng)性出血、近6個(gè)月內(nèi)的顱內(nèi)出血及缺血性腦卒中史；（6）近6個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)或創(chuàng)傷史，合并嚴(yán)重肝腎功能異常者；（7）無(wú)知情同意書(shū)。

1.2 試驗(yàn)分組

入院后，所有患者采用不透明信封進(jìn)行隨機(jī)化分組，按照2 : 1 : 1的比例分為生理鹽水組、10 mg重組人尿激酶原組、20 mg重組人尿激酶原組。隨機(jī)化中心根據(jù)SAS 9.3軟件生成的隨機(jī)數(shù)表（SAS Institute，Cary，NC，USA）制作含有試驗(yàn)組信息的不透明密封信封。研究者根據(jù)信封中的信息給每個(gè)參與者分配合適劑量的研究藥物（10 mg重組人尿激酶原、20 mg重組人尿激酶原或生理鹽水）?；颊邔?duì)于分組并不知情。

1.3 介入方法

術(shù)前常規(guī)應(yīng)用負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg），根據(jù)國(guó)內(nèi)外STEMI患者急診PCI指南完成冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，術(shù)中在球囊擴(kuò)張后通過(guò)刺破球囊給藥，是否需置入支架開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈由術(shù)者決定。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影下評(píng)估的血栓負(fù)荷，手術(shù)醫(yī)師決定術(shù)中是否使用替羅非班、擴(kuò)血管藥及血栓抽吸。PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)藥物治療為阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。以30幀/s的速度記錄血管造影。由江西省人民醫(yī)院和宜春市人民醫(yī)院心內(nèi)科的數(shù)據(jù)審查人員測(cè)量TIMI血流分級(jí)。

1.4 觀察指標(biāo)

主要臨床終點(diǎn)為梗死相關(guān)動(dòng)脈的術(shù)后90 min的心電圖導(dǎo)聯(lián)ST段回落率（ST-segment resolution，STR）；次要臨床終點(diǎn)包括術(shù)后校正的TIMI血流計(jì)數(shù)幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）、術(shù)后TIMI血流分級(jí)、術(shù)后30 d主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、急性心力衰竭發(fā)作、死亡。安全性評(píng)價(jià)為圍術(shù)期出血事件發(fā)生率，以TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

STR：以術(shù)后90 min梗死相關(guān)動(dòng)脈STR作為衡量指標(biāo)，STR=（術(shù)前ST段抬高值–術(shù)后ST段殘余抬高值）/術(shù)前ST段抬高值。STR≥70%完全回落代表心肌灌注水平完全恢復(fù)；30%≤STR<70%部分回落代表心肌灌注水平部分恢復(fù)；STR＜30%不回落代表心肌灌注水平無(wú)恢復(fù)。CTFC包括第一幀和最后幀的定義，根據(jù)Gibson等［10］描述的方法確定。左前降支幀數(shù)除以1.7，以糾正其較長(zhǎng)的長(zhǎng)度。術(shù)后MACE包括：心原性死亡、非致死性心肌梗死、腦血管事件、靶血管重建術(shù)、需藥物或器械輔助治療的急性心力衰竭發(fā)作、室壁瘤、血管破裂、嚴(yán)重心律失常。門(mén)球（door-to-balloon，D-to-B）時(shí)間定義為從進(jìn)入醫(yī)院大門(mén)到PCI介入球囊擴(kuò)張（導(dǎo)絲通過(guò)）的時(shí)間。靶血管重建術(shù)被定義為缺血驅(qū)動(dòng)的梗死相關(guān)動(dòng)脈的PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。術(shù)后出血分級(jí)根據(jù)TIMI出血標(biāo)準(zhǔn)定義。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。使用K-S方法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性評(píng)價(jià)，正態(tài)計(jì)量資料使用（±s）表示，非正態(tài)計(jì)量資料使用［M（Q1，Q3）］表示，計(jì)數(shù)資料使用［例（%）］表示。計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)方法，組內(nèi)手術(shù)前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料組間使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原與術(shù)后STR的關(guān)系用Logistic回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線(xiàn)資料比較

共納入420例行急診PCI的STEMI患者，按照2︰1︰1分組［41例患者被排除在研究之外（梗死相關(guān)動(dòng)脈操作前TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)37例；僅行急診冠狀動(dòng)脈造影4例）］，最終共納入379例，分別生理鹽水組201例，術(shù)中使用10 mg重組人尿激酶原組99例，術(shù)中使用20 mg重組人尿激酶原組79例（圖1）。男292例（77.0%），平均年齡（62.81±12.28）歲，平均缺血時(shí)間7.1（3.0，8.0）h。生理鹽水組男性占比更多，且缺血時(shí)間長(zhǎng)于20 mg重組人尿激酶原組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。3組患者在年齡、吸煙史、既往病史（高血壓病、糖尿病、腦卒中、PCI史）、收縮壓、舒張壓、心率、Killip心功能分級(jí)、入院心功能等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 3 組患者資料特征比較Table 1 Comparison of data characteristics among three groups of patients

圖1 患者納排流程Figure 1 Patient admission and discharge process

2.2 3組患者手術(shù)特征比較

所有患者均經(jīng)橈動(dòng)脈路徑，平均D-to-B時(shí)間為64 min，但20 mg重組人尿激酶原組時(shí)間明顯長(zhǎng)于10 mg重組人尿激酶原組及生理鹽水組［71（52，99）min比55（42，68）min比58（42，72）min，P＜0.001］。其中，重組人尿激酶原組較生理鹽水組，術(shù)中血栓抽吸發(fā)生次數(shù)明顯更多［30（38.0%）比24（24.2%）比18（9.0%），P＜0.001］，且術(shù)中使用了更多的擴(kuò)血管藥［36（45.6%）比45（45.5%）比57（28.4%），P=0.002］。而生理鹽水組則發(fā)生了更多的支架置入（P=0.002），且支架枚數(shù)也較重組人尿激酶原組更多（P=0.012）。罪犯血管主要集中在左前降支（47.5%）和右冠狀動(dòng)脈（45.4%），約有88.7%的患者術(shù)前梗死相關(guān)動(dòng)脈的TIMI血流分級(jí)為0級(jí)，3組患者在術(shù)中使用替羅非班、擇期PCI等操作及操作前后TIMI血流分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

表2 3 組患者手術(shù)特征比較Table 2 Comparison of surgical characteristics among three groups of patients

2.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

3組患者術(shù)后90 min的STR≥70%發(fā)生率分別是31.0%、47.7%、57.1%（P=0.005）；進(jìn)行兩兩比較后，生理鹽水組和10 mg重組人尿激酶原組、20 mg重組人尿激酶原組相比，STR≥70%發(fā)生率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010、P=0.002），且生理鹽水組術(shù)后導(dǎo)聯(lián)ST段不回落發(fā)生率高于20 mg重組人尿激酶原組（21.8%比7.1%，P=0.046）。 在短期心功能改善上，重組人尿激酶原組術(shù)后LVEF較生理鹽水組高，重組人尿激酶原組手術(shù)前后LVEF改善也更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。3組患者的術(shù)后CTFC、術(shù)后TIMI血流分級(jí)、MACE比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在安全性事件上，20 mg重組人尿激酶原組發(fā)生了更多的出血事件，主要在輕微出血事件方面（P=0.002，表3～5）。

表3 3 組患者心功能和心肌灌注比較［M（Q1，Q3）］Table 3 Comparison of cardiac function and myocardial perfusion among three groups of patients［M（Q1，Q3）］

表4 3 組患者手術(shù)前后LVEF 比較［M（Q1，Q3）］Table 4 Comparison of LVEF before and after surgery among three groups of patients［M（Q1，Q3）］

表5 3 組患者終點(diǎn)事件和結(jié)局比較［例（%）］Table 5 Comparison of endpoint events and outcomes among three groups of patients［例（%）］

2.4 STR回歸分析校正

使用多元Logistic回歸分析建立模型分析冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原對(duì)于術(shù)后STR的影響，并調(diào)整模型去除混雜因素的影響，表明術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原可增加術(shù)后90 min導(dǎo)聯(lián)ST段完全回落發(fā)生率，且盡管3組患者基線(xiàn)特征存在差異，但并不會(huì)影響術(shù)后STR的變化（表6）。

3 討論

急診PCI相關(guān)CMD定義為在接受急診PCI的STEMI患者中，解除梗死相關(guān)動(dòng)脈阻塞情況，使得血管再通，并排除大血管夾層、痙攣、內(nèi)膜撕裂、急性支架內(nèi)血栓形成、分支壓閉等因素后，仍表現(xiàn)出不能以心外膜下冠狀動(dòng)脈病變解釋的微血管阻力異常、心肌灌注受損及心肌缺血［11］。主要原因之一是斑塊破裂后血栓形成是STEMI的基本病理生理機(jī)制［12］，本身血栓負(fù)荷加上術(shù)中操作過(guò)程中的微血栓或斑塊碎片隨血流至遠(yuǎn)端微循環(huán)導(dǎo)致了CMD的發(fā)生［13］。

目前對(duì)于CMD的防治，主要在藥物和非藥物策略上。非藥物策略包括血栓抽吸［5，14］、遠(yuǎn)端缺血適應(yīng)［15］、延遲支架置入［16］、低溫［17］等，但這些方法均存在爭(zhēng)議。

自2005年第1項(xiàng)關(guān)于在STEMI直接PCI中使用血栓抽吸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［18］以來(lái)，早期研究均顯示STEMI患者直接PCI時(shí)常規(guī)血栓抽吸能明顯改善患者心肌灌注［19］。然而，近年發(fā)表的大規(guī)模TOTAL試驗(yàn)［20］和TASTE試驗(yàn)［21］卻使血栓抽吸的安全性受到質(zhì)疑。因此，對(duì)于STEMI患者行直接PCI，目前指南不推薦常規(guī)使用血栓抽吸，但在殘余高血栓負(fù)荷時(shí)可考慮使用［1］。在本試驗(yàn)中，大約有19.0%的患者術(shù)中使用了血栓抽吸，且重組人尿激酶原組發(fā)生率顯著高于生理鹽水組。

其余非藥物策略均有類(lèi)似爭(zhēng)議，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥似乎是一個(gè)較好的選擇［22-24］。相較于術(shù)前靜脈全身溶栓，冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓能夠精準(zhǔn)有效地靶向溶解血管內(nèi)血栓［25-26］，且更加有助于血栓的抽吸［27］。與第一代溶栓藥相比，重組人尿激酶原特異性更強(qiáng)，并且療效顯著優(yōu)于第一代。與同為第二代溶栓藥物阿替普酶相比，重組人尿激酶原的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)更高［28］，近期一項(xiàng)研究甚至表明了重組人尿激酶原的非劣性甚至優(yōu)勢(shì)［29］。然而，因?yàn)橹亟M人尿激酶原為線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，溶栓效果呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)性［9］，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用哪種劑量能夠達(dá)到療效與安全性的統(tǒng)一是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。因此，在本研究中，對(duì)比了冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量重組人尿激酶原和生理鹽水對(duì)于術(shù)后心肌灌注的影響，旨在探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原的有效性及安全性，并進(jìn)一步明確最佳劑量。

STR指術(shù)后90 min患者梗死相關(guān)動(dòng)脈的ST段回落率。Rommel等［30］分析了763例STEMI患者PCI術(shù)后90 min的心電圖及術(shù)后1周的心臟MR影像，表明術(shù)后90 min殘存ST段抬高與術(shù)后心肌損傷、微血管阻塞及MACE顯著相關(guān)。而在次年另一項(xiàng)相似的研究中，Reinstadler等［31］也發(fā)現(xiàn)了STR部分或未下降可表明術(shù)后的CMD和心肌損傷。因此，本研究將STR作為主要終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)衡量藥物對(duì)于心肌微循環(huán)灌注的影響。在本研究中，重組人尿激酶原組的術(shù)后90 min導(dǎo)聯(lián)ST段完全回落發(fā)生率更高，且20 mg重組人尿激酶原組導(dǎo)聯(lián)ST段不回落發(fā)生率明顯低于10 mg重組人尿激酶原組和生理鹽水組。且盡管3組患者存在基線(xiàn)特征及術(shù)中處理的差異，通過(guò)建立Logistic回歸模型，表明其他因素對(duì)于術(shù)后STR無(wú)顯著影響。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，重組人尿激酶原組術(shù)后短期心功能改善較生理鹽水組更顯著，且有更少的支架置入及支架枚數(shù)。在出血事件上，20 mg重組人尿激酶原組發(fā)生了更多的輕微出血事件，而生理鹽水組和10 mg重組人尿激酶原組則在出血事件發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不管是輕微還是主要出血。這與2022年中國(guó)的一項(xiàng)血栓抽吸后冠狀動(dòng)脈內(nèi)低劑量重組人尿激酶原治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［32］結(jié)果相似。

術(shù)后CTFC、峰值心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、峰值肌酸激酶同工酶MB型（creatine kinase-myocardial band isoenzyme，CK-MB）、術(shù)后TIMI血流分級(jí)、術(shù)后MACE發(fā)生率等在3組患者中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。這與既往研究不符［33］。這可能是隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(zhǎng)所致。然而，在這項(xiàng)薈萃分析中的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，4項(xiàng)研究的術(shù)后MACE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪(fǎng)時(shí)間從3個(gè)月到6個(gè)月不等。因此，這可能與重組人尿激酶原組有更重的血栓負(fù)荷有關(guān)。

結(jié)合既往研究結(jié)果［34-35］和目前指南共識(shí)［1］，在開(kāi)通罪犯血管時(shí)，若罪犯血管血栓負(fù)荷重或出現(xiàn)慢血流等情況時(shí)，手術(shù)醫(yī)師會(huì)選擇性給予血栓抽吸或冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用其他藥物（如替羅非班、硝酸甘油、硝普納等），這些變量術(shù)中無(wú)法控制。在本研究中，重組人尿激酶原組就使用了更多的血栓抽吸，以及冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用了更多的擴(kuò)血管藥物。其次，根據(jù)定義及血栓負(fù)荷嚴(yán)重程度分級(jí)，血栓負(fù)荷往往與閉塞血管直徑及長(zhǎng)度相關(guān)。一般閉塞血管越長(zhǎng)、直徑越大，則血栓負(fù)荷越重。本研究中，3組患者置入支架總長(zhǎng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重組人尿激酶原組患者有更大的最小支架直徑。這些均從側(cè)面反映了重組人尿激酶原組的高血栓負(fù)荷。20 mg重組人尿激酶原組D-to-B時(shí)間明顯長(zhǎng)于10 mg重組人尿激酶原組和生理鹽水組。一項(xiàng)涉及14個(gè)國(guó)家、106家醫(yī)院的觀察性研究顯示，再灌注時(shí)間延長(zhǎng)與PCI術(shù)后死亡率增加相關(guān)［36］。另一項(xiàng)對(duì)多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的個(gè)體患者數(shù)據(jù)分析表明，行血運(yùn)重建的STEMI患者中，D-to-B時(shí)間延長(zhǎng)的患者發(fā)生微血管阻塞的概率更大［2］。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原是安全且有效的。并且，相較于10 mg重組人尿激酶原，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用20 mg重組人尿激酶原心肌灌注改善更明顯，盡管可能會(huì)發(fā)生更大概率的輕微出血事件。

本研究也存在一定的局限性。（1）出于對(duì)患者利益最大化的考量，本研究未能控制術(shù)中血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)給其他藥物的組間平衡。因此，盡管本研究為隨機(jī)對(duì)照，仍需進(jìn)一步分析術(shù)中特征對(duì)于結(jié)局的影響。這也一定程度上使本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性受到影響。（2）既往研究中對(duì)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥的時(shí)間和方式仍有爭(zhēng)議，這將是今后研究的方向之一。（3）本研究隨訪(fǎng)時(shí)間短，未能進(jìn)一步探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物對(duì)于患者長(zhǎng)期的影響。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突