顧瑩，周靜，宋佳燁

原發(fā)性肝癌為我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，多發(fā)于40～50 歲人群中［1］。臨床上常采用射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌，通過(guò)釋放高頻率的射頻電流來(lái)完成病灶區(qū)腫瘤細(xì)胞的殺滅操作［2］。目前，射頻消融術(shù)術(shù)后多采用化療殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，以提高臨床療效［3］。GEMOX 方案（吉西他濱+奧沙利鉑）為原發(fā)性肝癌術(shù)后常用的化療方案，然而長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)降低病灶腫瘤細(xì)胞的控制力，產(chǎn)生毒性反應(yīng)［4］。近年來(lái)，以程序性死亡受體（programmed cell death protein 1， PD-1）為靶點(diǎn)的免疫抑制劑藥物逐漸被臨床腫瘤工作者認(rèn)可［5］?？ㄈ鹄閱慰篂橐环NPD-1阻斷劑，可通過(guò)阻斷PD-1 通路來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力［6］。卡瑞利珠單抗聯(lián)合GEMOX 方案化療是否能改善原發(fā)性肝癌手術(shù)后患者臨床療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于此，本研究選取南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的78 例原發(fā)性肝癌術(shù)后患者進(jìn)行分析，以期為提高患者臨床療效提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017-2021 年南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的78 例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，以數(shù)字表法隨機(jī)將其分成觀察組和對(duì)照組，每組各39 例。2 組患者一般資料存在可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）臨床腫瘤分期（tumor， node， metastasis staging system， TNM）為Ⅱ期或Ⅲ期；（3）年齡≥18 歲；（4）均接受射頻消融術(shù)治療；（5）均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者；（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3 個(gè)月者；（3）肝腎功能衰竭者；（4）存在手術(shù)禁忌證者；（5）合并其他肝臟組織病變者。本研究已通過(guò)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 觀察組與對(duì)照組患者一般資料比較（例）

1.2 研究方法 入院后，2 組患者均接受保肝、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充水電解質(zhì)、止吐等基礎(chǔ)治療及射頻消融術(shù)治療。對(duì)照組患者術(shù)后接受GEMOX 方案化療。第1 天、第8 天均靜脈滴注奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020648，成都長(zhǎng)青制藥有限公司）85 mg/m2、吉西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113397，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司）1 000 mg/m2，1 個(gè)周期為21 d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受卡瑞利珠單抗治療。第1 天將200 mg 卡瑞利珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，蘇州盛迪生物醫(yī)藥有限公司）加入0.9%氯化鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123141，宜昌三峽制藥有限公司，100 ml）中，靜脈滴注，1 個(gè)周期為21 d。2 組患者均持續(xù)治療3 個(gè)周期。單抗治療完成后持續(xù)按原方案化療至患者不可耐受或疾病進(jìn)展時(shí)終止。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療3 個(gè)周期后評(píng)估療效，病灶大小未縮小，且病灶增大>25%記為疾病進(jìn)展（progression disease， PD）；無(wú)新病灶出現(xiàn)，且持續(xù)時(shí)間>1 個(gè)月，病灶增加≤25%或病灶縮小≤50%記為疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）；病灶縮小>50%，且持續(xù)時(shí)間>1 個(gè)月記為部分緩解（partial remission， PR）；病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間>1 個(gè)月記為完全緩解（complete remission，CR）。疾病控制率為SD、PR 及CR 占比之和［8］。（2）腫瘤標(biāo)志物：治療前后分別取患者4 ml 靜脈血（空腹?fàn)顟B(tài)下），離心15 min（轉(zhuǎn)速=3 500 r/min，半徑=7 cm），收集其血清，通過(guò)放射免疫分析法測(cè)定糖類(lèi)抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平，試劑盒購(gòu)自上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司。（3）上皮鈣黏附素基因蛋白（epithelial-cadherin，E-cadherin， CDH1）與色素框同源蛋白7（chromobox protein homolog 7， CBX7）：取上述患者血清，通過(guò)放射免疫分析法測(cè)定CDH1 與CBX7 水平，試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。（4）不良反應(yīng)：依據(jù)參考文獻(xiàn)［9］，統(tǒng)計(jì)2 組患者不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析所得數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，如果理論數(shù)T<1 或n<40，則用Fisher’s 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組患者臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率（79.49%）高于對(duì)照組（61.54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 觀察組與對(duì)照組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后，2 組患者血清CA199、CEA、AFP 水平均降低（P<0.05），且觀察組更低（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 觀察組與對(duì)照組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比較aP<0.05；CA199 為糖類(lèi)抗原199，CEA 為癌胚抗原，AFP 為甲胎蛋白

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)39 39 CA199（U/L）治療前87.21 ± 12.98 88.37 ± 12.56 0.401 0.689治療后28.41 ± 4.53a 35.52 ± 6.29a 5.728<0.001 CEA（mg/L）治療前13.32 ± 2.27 12.58 ± 2.76 1.293 0.200治療后5.15 ± 0.89a 7.75 ± 1.83a 7.979<0.001 AFP（μg/L）治療前623.17 ± 53.25 625.42 ± 54.96 0.184 0.855治療后128.12 ± 14.38a 145.86 ± 18.23a 4.771<0.001

2.3 觀察組與對(duì)照組患者CDH1 與CBX7 水平比較 治療后，2 組患者血清CDH1、CBX7 水平均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組患者CDH1 與CBX7 水平比較（±s）

表4 觀察組與對(duì)照組患者CDH1 與CBX7 水平比較（±s）

注：與治療前比較aP<0.05；CDH1 為上皮鈣黏附素基因蛋白，CBX7 為色素框同源蛋白7

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)39 39 CDH1（pg/L）治療前172.34 ± 17.52 169.83 ± 18.21 0.620 0.537治療后74.27 ± 8.15a 83.49 ± 9.26a 4.668<0.001 CBX7（ng/L）治療前131.41 ± 14.16 129.73 ± 13.25 0.541 0.590治療后106.94 ± 10.31a 115.65 ± 11.87a 3.460 0.001

2.4 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2 組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

原發(fā)性肝癌早期無(wú)典型癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，手術(shù)切除等單一的治療手段控制腫瘤轉(zhuǎn)移與增殖的難度較大［10］。射頻消融術(shù)抑制病灶與常規(guī)開(kāi)放式手術(shù)作用相當(dāng)，前者能夠減少手術(shù)的創(chuàng)傷性，但部分患者術(shù)后仍有殘留病灶，需進(jìn)一步化療來(lái)增強(qiáng)療效。相關(guān)研究表明，GEMOX 方案能夠從多種途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用，能夠共同抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，但奧沙利鉑與吉西他濱均具有一定的毒性，長(zhǎng)期使用存在耐受度低、毒性低等問(wèn)題［11］。

程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）與PD-1 為免疫抑制分子，二者可通過(guò)抑制T 細(xì)胞炎癥活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，其能夠在阻斷免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)預(yù)防自身免疫性疾?。?2］。本研究中，觀察組疾病控制率（79.49%）高于對(duì)照組（61.54%），提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合GEMOX 方案化療可提高原發(fā)性肝癌手術(shù)后患者近期療效，分析原因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰孤?lián)合GEMOX 方案化療能夠降低腫瘤的血管生成，使化療藥物更好地靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)GEMOX 方案化療又可以通過(guò)殺滅腫瘤細(xì)胞來(lái)進(jìn)一步控制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，兩者聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療效果?？ㄈ鹄閱慰菇o藥后可分布于肺臟、肝臟等器官，具有一定的靶向性。本研究中，觀察組患者治療后血清CA199、CEA、AFP 水平明顯低于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗可降低原發(fā)性肝癌術(shù)后患者的腫瘤標(biāo)志物水平，與既往研究［13］結(jié)果類(lèi)似，從分子學(xué)角度明確了其具有良好的抗癌作用。CDH1 在人體中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，在腫瘤細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)、識(shí)別、分化等過(guò)程中具有重要意義［14］。CBX7 為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠參與細(xì)胞衰老過(guò)程，在肝癌等多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，其高水平可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清CDH1、CBX7 水平明顯低于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗可降低原發(fā)性肝癌手術(shù)后患者血清CDH1、CBX7 水平，可阻斷原發(fā)性肝癌進(jìn)一步惡化。本研究中，2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合GEMOX 方案化療治療原發(fā)性肝癌手術(shù)后患者并不會(huì)顯著增加患者不良反應(yīng)，原因可能為相比于其他細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物，卡瑞利珠單抗屬于人源化單克隆抗體，其對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的殺傷作用較小，但本研究中觀察組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害發(fā)生率均高于對(duì)照組。隨著后續(xù)樣本量的增加，不良反應(yīng)發(fā)生率可能存在一定的差異，仍需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。