李子立 弓婷婷 馬麗霞 張婷婷 張洋 崔洪霞

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最為常見的一種類型，約占肺癌的75%，其發(fā)病初期缺乏特異性表現(xiàn)，40%～50%的患者確診時已為晚期，無法接受手術(shù)切除，需接受化療[1-2]。培美曲塞+鉑類化療是一線治療NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)方式，但化療過程中藥物副作用嚴重，加之化療對患者的免疫功能有嚴重影響，嚴重降低患者的生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致化療失敗[3]。注射用核糖核酸Ⅱ是一種核酸類化學(xué)制劑，可對T 細胞的分化、增殖等進行非特異性的刺激，從而調(diào)節(jié)人體的免疫功能，可作為化療NSCLC的輔助藥物[4]。本研究探討注射用核糖核酸Ⅱ聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在NSCLC 中的應(yīng)用效果，以期為NSCLC 的臨床有效治療提供有效參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2021 年6 月于吉林省腫瘤醫(yī)院診治的80 例NSCLC 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)肺部活檢確診為腺癌；（2）至少存在1 個可測量的病灶；（3）預(yù)計生存期＞6 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肝腎功能障礙；（2）對化療過敏或不耐受；（3）骨髓抑制嚴重；（4）伴有其他惡性腫瘤；（5）合并嚴重精神疾??；（6）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組40 例及對照組40 例。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)此研究，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組接受培美曲塞+鉑類化療。注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20123213，規(guī)格：100 mg）500 mg/m2混入100 mL 濃度為0.9%的氯化鈉注射液，第1 天靜脈滴注10 min。注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）70 mg/m2混 入濃度為0.9%的氯化鈉注射液500 mL 中，第1 天靜脈滴注，每3 周為1 個周期。用藥前1 周給予維生素B12注射液（生產(chǎn)廠家：安徽鳳陽科苑藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34020288，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg）1 mg 肌肉注射。于用藥第1 天、用藥當(dāng)天和用藥第2 天口服地塞米松片（生產(chǎn)廠家：廣東南國藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024618，規(guī)格：0.75 mg），4.5 mg/次，2 次/d。化療前1 周至化療結(jié)束，給予葉酸片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格：5 mg）口服，5 mg/次，1 次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用核糖核酸Ⅱ。注射用核糖核酸Ⅱ（生產(chǎn)廠家：吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22020007，規(guī)格：50 mg）100 mg 混入濃度為5%的葡萄糖注射液500 mL 后靜脈滴注，1 次/d。21 d為1 個周期，兩組患者均連續(xù)治療2 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：參照實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）[6]。客觀反應(yīng)率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）免疫功能指標(biāo)：于治療前及治療6 周后，采集兩組患者肘靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+水平。（3）生活質(zhì)量評分：于治療前及治療6 周后，使用癌癥患者生活質(zhì)量核心問卷對兩組患者的生活質(zhì)量進行調(diào)查，分為情緒功能、軀體功能、角色功能、社會功能及認知功能5 個維度，每個維度評分范圍0～10 分，分數(shù)越高表示生活質(zhì)量越高[7]。（4）腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：于治療前及治療6 周后，采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用放射免疫法測定血清癌胚抗原（CEA）、血清糖類抗原125（CA125）水平，使用電化學(xué)法檢測血清細胞角蛋白19（CK-19）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組中男22 例，女18 例；年齡38～69 歲，平均（53.28±2.15）歲；臨床分期：Ⅲa 期13 例，Ⅲb 期14 例，Ⅳ期13 例。對照組中男23 例，女17 例；年齡37～68 歲，平均（53.18±2.13）歲；臨床分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期15 例，Ⅳ期13 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較

觀察組的客觀反應(yīng)率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.528、9.600，P=0.033、0.002），見表1。

表1 兩組的臨床療效比較

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治 療 前， 兩 組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+水平相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 周后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+均降低，但觀察組均高于對照組，對照組CD8+升高，但觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 61.37±5.49 57.43±6.02* 37.62±3.16 34.36±4.53* 32.14±2.97 32.56±3.06對照組（n=40） 61.41±5.47 53.21±5.89* 37.59±3.21 30.01±4.07* 32.23±2.99 34.29±3.11 t 值 0.033 3.169 0.042 4.518 0.135 2.508 P 值 0.974 0.002 0.966 0.000 0.893 0.014組別 CD4+/CD8+CD4+/CD25+治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 1.17±0.25 1.00±0.13* 3.91±1.32 3.65±1.29*對照組（n=40） 1.16±0.27 0.92±0.09* 3.94±1.29 3.09±1.21*t 值 0.172 3.200 0.103 2.003 P 值 0.864 0.002 0.918 0.049

2.4 兩組生活質(zhì)量評分比較

治療前，兩組各項癌癥患者生活質(zhì)量核心問卷評分相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 周后，兩組各項評分均升高，觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較[分，（±s）]

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 情緒功能軀體功能角色功能治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 3.43±1.21 7.48±1.43* 2.32±0.98 7.54±1.25* 3.11±1.03 7.24±1.21*對照組（n=40） 3.46±1.19 5.46±1.39* 2.34±0.97 5.78±1.28* 3.13±1.05 5.44±1.19*t 值 0.112 6.406 0.092 6.222 0.086 6.708 P 值 0.911 0.000 0.927 0.000 0.932 0.000組別 社會功能認知功能治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 2.31±0.94 7.42±1.28* 2.49±1.21 7.95±1.28*對照組（n=40） 2.34±0.95 6.52±1.23* 2.47±1.23 5.65±1.26*t 值 0.142 3.207 0.073 8.099 P 值 0.888 0.000 0.942 0.000

2.5 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

治療前，兩組血清CEA、CA125、CK-19 水平相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組三項指標(biāo)均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CEA（ng/mL）CA125（U/mL）CK-19（ng/mL）治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 22.57±3.29 12.48±2.19* 66.24±5.86 36.53±5.40* 5.24±1.03 2.01±0.31*對照組（n=40） 22.61±3.24 16.85±2.21* 66.38±5.92 51.28±5.90* 5.25±1.05 3.36±0.47*t 值 0.055 8.883 0.106 11.664 0.043 15.165 P 值 0.956 0.000 0.916 0.000 0.966 0.000

3 討論

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，可對胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶產(chǎn)生抑制，對嘌呤和嘧啶的合成具有顯著的阻斷作用，進而阻礙細胞有絲分裂的S 期，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[8]。鉑類是重金屬化療藥物，具有較為強烈的細胞毒性，對癌細胞的DNA 復(fù)制過程產(chǎn)生抑制，且可損傷癌細胞膜上結(jié)構(gòu)，廣譜抗癌作用顯著[9]。培美曲塞與鉑類方案聯(lián)合治療是目前臨床一線治療NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)方案，也是NSCLC 二線治療的推薦方案，治療NSCLC 效果顯著，但對患者免疫功能損害嚴重，致使化療副反應(yīng)加重，降低生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致化療中止[10-11]。注射用核糖核酸Ⅱ是提取自健康牛胰臟的核酸類化學(xué)制劑，是一種來自免疫器官且可傳遞免疫功能的DNA，可將抗原的免疫反應(yīng)進行傳遞，從而促使從未接觸過該抗原的受體產(chǎn)生特異性的體液免疫及細胞免疫。注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞及鉑類化療非小細胞癌效果顯著，可減少化療對免疫功能的負面影響，減少副反應(yīng)，提高整體治療效果[12-13]。

機體抗腫瘤的免疫情況可由淋巴T 細胞情況進行反應(yīng)。CD3+T 細胞可反映淋巴T 細胞的總數(shù)量，可反映機體的總體免疫情況；CD4+T 細胞則是一種輔助性的細胞，可輔助增強機體抗腫瘤的免疫功能；CD8+則是具有細胞毒性的T 細胞，可對CD4+T 細胞及淋巴細胞的功能產(chǎn)生抑制[14]。Treg 細胞是一種具有獨特免疫調(diào)節(jié)功能的T 淋巴細胞，當(dāng)NSCLC 患者自身免疫功能下降時，Treg 細胞的抑制功能可顯著增強，同時化療藥物可減弱其抑制功能，通過CD4+、CD25+細胞群代替[15]。注射用核糖核酸Ⅱ可非特異性地刺激T 細胞的分化、增殖及成熟，強化機體的細胞免疫，減輕機體免疫功能損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+均降低，對照組CD8+升高，但觀察組均優(yōu)于對照組，可見注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可減輕化療藥物對NSCLC 患者的機體免疫功能損傷。

腫瘤標(biāo)志物是評價NSCLC 病情發(fā)展情況的重要指標(biāo)。CEA 是一種對肺癌細胞的增殖及生長產(chǎn)生顯著抑制的因子，CA125 是主要表達于癌細胞表面的糖類抗原，與癌細胞數(shù)量及病情嚴重程度成正比；CK-19 是一種酸性角蛋白，存在于上皮源性腫瘤細胞胞漿中[16-17]。注射用核糖核酸Ⅱ可顯著減輕化療對NSCLC 患者的機體免疫損傷，減少腫瘤標(biāo)志物的生成，強化化療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的CEA、CA125、CK-19 水平低于對照組，且前者的客觀反應(yīng)率、疾病控制率均高于對照組，提示注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可提高NSCLC 的整體化療效果。

NSCLC 患者的自身免疫功能降低，化療藥物的毒副作用進一步降低機體自身免疫能力，致使骨髓抑制等多種毒副作用多發(fā)，加重機體對于化療的副反應(yīng)，導(dǎo)致機體的軀體功能受限，進一步影響情緒、角色、社會及認知等各項功能，從而影響整體的生活質(zhì)量[18-20]。注射用核糖核酸Ⅱ可顯著減輕化療對于NSCLC 患者免疫功能的負面影響，提高整體治療水平，從而從生理及心理兩方面提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的各項生活質(zhì)量評分均高于對照組，可見注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可提高NSCLC 患者的整體生活質(zhì)量。

綜上所述，注射用核糖核酸Ⅱ聯(lián)合培美曲塞+ 鉑類化療治療非小細胞癌效果顯著，減少化療對免疫功能的損害，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量。