趙立香，李榮權(quán)

吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，吉林吉林市 132101

奶牛子宮內(nèi)膜炎是指在子宮內(nèi)膜所發(fā)生的膿性或黏液性的炎癥，亦能誘發(fā)奶牛乳腺炎，造成產(chǎn)奶量下降，還可以誘發(fā)真胃變位等疾病。輕癥的子宮內(nèi)膜炎臨床上很難被發(fā)現(xiàn)，該病具有發(fā)病率較高（達30%～40%）[1]、死亡率低的特點，是奶牛圍產(chǎn)期主要疾病之一，給奶牛養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展帶來極大危害。目前，診斷該病的手段很多，可通過外觀檢查、直腸檢查、實驗室化驗及智能化手段進行診斷[2]，已成為導(dǎo)致母牛繁殖障礙的主要原因之一，不僅造成經(jīng)濟損失，還帶來一定的食品安全問題。本文主要針對該病的發(fā)病機制及防治措施的進展進行了綜合論述。

1 發(fā)病機制

1.1 病原微生物入侵

病原微生物入侵已成為該病的主要原因，而病原微生物呈多樣性的特點，細菌、病毒等是引起該病的主要病原，包括真菌、支原體、寄生蟲等，常見細菌有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿桿菌、布氏桿菌、克雷伯氏桿菌、乳酸菌等。在一定條件下，由于感染了大腸桿菌后，更易受其他病原微生物入侵，有研究結(jié)果表明，在患子宮內(nèi)膜炎的奶牛中普氏菌屬、隱秘桿菌屬、梭桿菌屬、尿素原體菌屬、纖毛菌屬、擬桿菌屬的比例顯著提高。筆者2013年調(diào)查了吉林市地區(qū)奶牛子宮內(nèi)膜炎（臨床型）的主要致病菌，通過分析發(fā)現(xiàn)，致病的優(yōu)勢菌為大腸桿菌(18%)、金黃色葡萄球菌(18%)及綠膿桿菌(4%)。除了細菌外，還有少量的病毒、寄生蟲、真菌等也會侵襲子宮?？禃詵|等[3]對從寧夏部分奶牛場采集到的分泌物樣本進行病原菌分離鑒定，還檢測到酵母樣真菌。

1.2 外力挫傷

隨著養(yǎng)殖業(yè)的現(xiàn)代化程度不斷提高，在奶牛飼養(yǎng)過程中，為了提高繁殖率，養(yǎng)殖場已普及了人工輸精技術(shù)，但如果技術(shù)人員技術(shù)不熟練，很容易損傷子宮及子宮內(nèi)膜，進而帶來感染的風(fēng)險。另外，奶牛生產(chǎn)或難產(chǎn)時，由于接產(chǎn)員和助產(chǎn)員操作過力，消毒不規(guī)范，造成產(chǎn)道的撕傷而繼發(fā)感染[4]。

1.3 營養(yǎng)水平

日糧的營養(yǎng)水平會直接影響奶牛的機體免疫力，維生素等缺乏就會大大降低奶牛子宮的自我凈化能力，導(dǎo)致胎衣不下等病癥而繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎癥；長期飼喂過精日糧、運動過少，會導(dǎo)致奶牛過胖、胎兒過大而難產(chǎn)，也易繼發(fā)子宮炎癥。BRODZKI 等對亞臨床型子宮內(nèi)膜炎的奶牛與健康正常分娩的奶牛進行了比較，結(jié)果表明，前者外周血和子宮沖洗液中的巨噬細胞和單核巨噬細胞含量顯著下降，且CD4+、CD14+、CD25+的含量也明顯下降，說明細胞的免疫功能發(fā)生障礙可能是亞臨床子宮內(nèi)膜炎發(fā)生的重要原因。

1.4 陰道菌群的改變

營養(yǎng)不良、微生物入侵等因素會使陰道、腸道菌群發(fā)生改變，與該病的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)性，趙靜等[5]利用熒光定量PCR 法對健康及患病牛陰道菌群結(jié)構(gòu)進行了差異分析，結(jié)果表明，健康牛陰道內(nèi)芽孢桿菌屬、乳桿菌屬和魏斯氏菌屬的細菌數(shù)量明顯高于患病奶牛，而患病牛陰道大腸桿菌明顯高于健康牛。肖杰[6]通過對患病奶牛土霉素治療前后陰道菌群的差異研究表明，土霉素治療后梭桿菌門和擬桿菌門較發(fā)病時分別下降了5.4%和7.2%，說明子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生首先是基于破壞了菌群動態(tài)平衡，其數(shù)量的變化是子宮恢復(fù)健康的關(guān)鍵。

2 防治措施

2.1 抑制病原微生物

2.1.1 抗微生物藥

目前常用于臨床的抗微生物藥有β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、酰胺醇類以及人工合成的抗菌藥磺胺類、喹諾酮類，以及防腐消毒藥?？梢圆捎米訉m灌注抗微生物藥的方式進行治療，如金霉素、鏈霉素、青霉素等，也可用消毒防腐藥新潔爾滅、高錳酸鉀、生理鹽水等沖洗子宮，每天或者隔天進行1 次，每次要反復(fù)多次沖洗，連續(xù)進行3 d，直至沖洗液與排除液體性狀無明顯差異為止[7]。也可肌注抗微生物藥控制及治療繼發(fā)感染。但由于抗生素的使用容易造成有抗奶，因此在使用過程中應(yīng)注意休藥期或棄奶期的規(guī)定，并嚴格執(zhí)行，已確保無抗奶，保障奶制品的安全。

2.1.2 中藥治療

作為毒性低、殘留少、增加機體免疫力的中藥已悄然成為治療食品動物疾病的熱點。錢峰等[8]利用柏芩提取液對實驗性大耳白兔子宮內(nèi)膜炎模型進行了藥效學(xué)研究，結(jié)果表明，提取液能很好改善實驗兔臨床癥狀及血液學(xué)指標(biāo)，有一定的治療效果，且與土霉素的治療效果相似。劉海濤[9]對丹皮酚治療奶牛子宮內(nèi)膜炎的效果也進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用丹皮酚治療的子宮內(nèi)膜炎組別綜合治愈率達到70%。朱琪[10]利用魚腥草素鈉對子宮內(nèi)膜炎小鼠進行了效果評價，結(jié)果顯示魚腥草素鈉能顯著減弱模型小鼠子宮內(nèi)膜的炎性反應(yīng)程度。

目前，中藥復(fù)方制劑對該病進行治療，也同樣獲得了較好的臨床效果。潘秋亮[11]篩選了由雙花、黃芩等8 味中草制成泡騰栓，抑菌效果與原藥十分相似，這在中藥復(fù)方制劑的研發(fā)上有了一定的進步。馮偉[12]用連翹、黃連、丹參、紅花等原料藥各100 g 制成1 g/mL 的水煎液，子宮灌注推薦量為100 mL/次，隔天1 次，連用3 次，能明顯改善臨床癥狀，及降低血液白細胞數(shù)。于省波[13]選用益母草、紅花、當(dāng)歸、金銀花、連翹、甘草等配成0.5 g/mL的制劑，采用子宮灌注法治療子宮內(nèi)膜炎，隔天1 次，連用5 次，能發(fā)揮較好的抗炎作用，對急慢性子宮內(nèi)膜炎均有一定的療效。

2.1.3 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑也稱活菌劑、生菌劑，是近年來快速發(fā)展起來的一類調(diào)節(jié)劑[14]，孫海英[15]等將活菌嗜酸性乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和納豆桿菌按一定配比制成活菌制劑，通過子宮灌注用于家兔子宮內(nèi)膜炎模型的治療，結(jié)果顯示有一定的治療效果。程磊[16]選用益母草、紅花、金銀花、紫雛菊、絞股藍、黃芪等幾味中藥制成0.5 g/mL 中藥液，加入葡萄糖，并無菌接種30 g 乳酸桿菌、紅茶菌和酵母，發(fā)酵制得中藥微生態(tài)制劑，通過7 d 治療，使乳中體細胞數(shù)、ALT、LDH 和ALB 的含量均下降至正常范圍。有人用10～40萬IU溶菌酶進行子宮灌注，7 d一次，連續(xù)3 次，對奶牛子宮內(nèi)膜炎的有效率達80%以上[17]，楊增等[18]用約氏乳桿菌對由LPS 誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜上皮細胞炎癥反應(yīng)的預(yù)防作用進行了研究，結(jié)果表明在104CFU/mL 時，抗炎效果良好。

微生態(tài)制劑能夠產(chǎn)生有益代謝產(chǎn)物及抗菌物質(zhì)，可以抑制致病菌的生長，增強腸道內(nèi)蛋白酶活性，對畜禽幼雛的生長發(fā)育有很大幫助，因此，微生態(tài)制劑在治療奶牛子宮內(nèi)膜炎上將會發(fā)揮更大的作用。

2.1.4 中西結(jié)合治療

西藥、中藥單獨用于治療子宮內(nèi)膜炎各存在著利弊，西藥效果快，但會有一定的殘留、耐藥性，中藥殘留低、副作用小，但起效慢、療程相對長，中藥能抑菌消炎、調(diào)節(jié)增強牛自身免疫力，因此中西結(jié)合治療會取得更理想的效果，能夠減輕西藥毒副作用、增加療效，起到協(xié)同的作用。周玉照[19]采用子宮頸注入復(fù)方益孕液、1%的環(huán)丙沙星注射液治療該病，與土霉素組比較，其有效率和治愈率分別高出10%和15%。

2.1.5 激素療法

基于激素在治療該病中的作用，一定程度上已取代抗生素的治療，催產(chǎn)素和氯前列烯醇是目前常被用于治療該病的激素。一次肌注氯前列烯醇0.5 mg 或前列腺素類0.75 mg，會產(chǎn)生較好的效果。宋俏俏[20]針對孕酮對大腸桿菌引發(fā)的山羊子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)進行了研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用孕酮處理組，在體溫、外周血白細胞計數(shù)、子宮出血點、分泌的噬中性多形核變化及炎性因子的分泌上都優(yōu)于對照組。但由于激素類藥物也會帶來一定的不良反應(yīng)及影響牛奶的品質(zhì)，所以應(yīng)用時應(yīng)注意使用劑量及療程。

2.1.6 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，助力藥物研發(fā)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑，主要從網(wǎng)絡(luò)水平研究藥物對疾病的干擾，揭示多組分藥物間的協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)高效、低毒性的多靶點藥物，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的誕生和興起，中藥復(fù)方藥物活性成分靶點的篩選、構(gòu)建疾病靶點蛋白的PPI 網(wǎng)絡(luò)、核心靶點的篩選、推測藥物的作用機制，對設(shè)計子宮內(nèi)膜炎藥物起到積極的作用。王鉞夫[21]等對丹參、益母草、黃芩、連翹組成的中藥復(fù)方進行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，從中篩出133 種有效成分，292 個對應(yīng)靶點蛋白，130 個奶牛子宮內(nèi)膜炎的相關(guān)靶點，24 個治療該病的預(yù)測靶點，7 個核心靶點，進而推測該復(fù)方中藥的作用機制。

2.2 分子調(diào)控受體、提高抗氧化能力

隨著對子宮內(nèi)膜炎疾病機制研究的不斷深入，作用機制的研究也不斷被發(fā)現(xiàn)，筆者在前期的研究也發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌引發(fā)該病過程中受TLR4 調(diào)節(jié)，感染階段TLR4 會提高機體對它的識別而做出反應(yīng)。感染后TLR4 能調(diào)節(jié)信號通路，促使炎性因子分泌，增大炎癥的程度；阿茹娜[22]的研究表明，用激動劑PUN-282987 激動子宮內(nèi)膜煙堿乙酰膽堿受體具有抑制炎癥效應(yīng)，可顯著下調(diào)促炎細胞因子IL-1β 及炎癥趨化因子IL-8mRNA 表達，同時環(huán)氧合酶-2（cox-2）和微粒體前列腺素E 合成酶-1的表達水平明顯下降。張保軍[23]把復(fù)方健宮散用于產(chǎn)后患病奶牛進行抗氧化能力研究，結(jié)果表明，健宮散能夠降低氧化損傷，提高子宮抗氧化的能力。

2.3 提高動物福利，補充營養(yǎng)

隨著飼養(yǎng)集約化的發(fā)展，越來越多的人關(guān)注了動物福利問題，目前我國雖然沒有針對奶牛的專門立法，但2021 年中國農(nóng)業(yè)國際合作促進會發(fā)布了關(guān)于奶牛的標(biāo)準(zhǔn)——《農(nóng)場動物福利要求 奶牛》，改善奶牛福利將是奶牛養(yǎng)殖業(yè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前至少應(yīng)對奶牛飼料開展檢驗、抽驗，確保飼料品質(zhì)的安全和衛(wèi)生，保障營養(yǎng)全面，提高機體免疫力。

2.4 加強技術(shù)人員培訓(xùn)，減少外力損傷

為了減少人為因素對奶牛子宮及子宮內(nèi)膜的損傷，飼養(yǎng)場應(yīng)加強對人工輸精技術(shù)人員、接產(chǎn)員、助產(chǎn)員的培訓(xùn)，嚴格遵守配種規(guī)范，避免對其的損傷。

3 預(yù)防措施

由于奶牛子宮內(nèi)膜炎的發(fā)病因素較復(fù)雜，包括微生物感染、外力損傷、營養(yǎng)水平的變化，甚至機體菌群的變化均會導(dǎo)致該病的發(fā)生，因此采取適宜的預(yù)防措施，減少損失，就顯得尤為重要。最佳的預(yù)防措施就是提高奶牛機體免疫力[24]，增強抗病能力，因此，養(yǎng)殖過程中要加強飼養(yǎng)管理，合理搭配奶牛日糧營養(yǎng)比例，保持奶牛生活區(qū)的清潔，定期進行消毒，制定合理、規(guī)范的配種流程，并嚴格執(zhí)行等，同時確保早發(fā)現(xiàn)早治療，避免深度發(fā)展。

4 小結(jié)

在治療該病的過程中，一定要找出其發(fā)病本質(zhì)，以期更好地指導(dǎo)臨床實踐。雖然，目前對于該病的病因、治療等的研究已經(jīng)很深入，但不應(yīng)止于此，對于該病新的理論研究還應(yīng)進一步深入，有研究表明健康母豬腸道菌群與子宮內(nèi)膜炎陰道菌群之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，也有學(xué)者提出“內(nèi)源性乳腺炎”病理概念，即瘤胃菌群紊亂可導(dǎo)致致病菌及代謝物易位至乳腺，引起乳腺炎，那么奶牛腸道、胃內(nèi)菌群的改變是否與該病發(fā)生也存在一定關(guān)聯(lián)性，仍需進一步探討。