葉瑾怡，王贊，龔宇田，郭蕾，果彤，胡琨，陸瑤，單舒乙，王玲，悅芳芳，朱婧涵，鄭欣雅，陳瑋琪，2，王伊龍，2，3，4，5，6，7（*第一作者）

1 背景

腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）可導(dǎo)致25%的缺血性卒中，且是老年人顱內(nèi)出血、血管性癡呆發(fā)生的主要原因，與運動障礙、步態(tài)異常、精神行為和情緒障礙等癥狀相關(guān)[1]。

2013年發(fā)表的腦小血管病國際影像標(biāo)準(zhǔn)1（standards for reporting vascular changes on neuroimaging 1，STRIVE-1）旨在明確SVD特征的影像學(xué)定義，鼓勵采用統(tǒng)一的術(shù)語，從而更好地研究和理解SVD的病因、癥狀及預(yù)后，推進(jìn)SVD相關(guān)預(yù)防、診治策略的制定。STRIVE-1主要圍繞近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、假定血管源性腔隙、假定血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）和腦萎縮。

自2013年以來，對于SVD影像特征的理解取得了較大的進(jìn)展，例如：發(fā)現(xiàn)了SVD影像特征隨時間呈動態(tài)變化且存在相互關(guān)聯(lián)，探索了新的SVD影像特征，以及優(yōu)化了腦結(jié)構(gòu)與血管功能損傷的MRI標(biāo)志物。因此，STRIVE-1研究人員再次召開會議，回顧2013年以來該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，重新思考并對STRIVE-1提出的術(shù)語進(jìn)行必要更新，同時更新了2013年SVD影像特征報告標(biāo)準(zhǔn)并提出新的建議。STRIVE-2重點關(guān)注SVD神經(jīng)影像學(xué)特征及其研究用途，而非SVD的臨床特征和臨床管理。本文還概述了亟須標(biāo)準(zhǔn)化的新興影像學(xué)特征和關(guān)鍵定量成像方法，以便于這些技術(shù)在日后研究中被更廣泛地應(yīng)用。

2 STRIVE-1術(shù)語的采用

STRIVE-1提出了描述SVD影像學(xué)特征的術(shù)語，并避免對其與SVD病理、病理生理學(xué)及臨床關(guān)聯(lián)做出推斷假設(shè)。最佳術(shù)語應(yīng)該具有特異性，簡短且與既往描述準(zhǔn)確的用語存在關(guān)聯(lián)，同時不存在假想推斷。

系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索結(jié)果提示，STRIVE-1推薦的WMH、PVS、CMB等術(shù)語已經(jīng)替代了大部分不同用語，但RSSI、腔隙和腦萎縮等術(shù)語仍使用較少。因此，研究人員采用STRIVE-1中相同的審閱步驟，重新評估上述術(shù)語，以確定是否有更好、更直觀的術(shù)語，從而改進(jìn)報告標(biāo)準(zhǔn)。

3 方法

STRIVE-2共召集了50位多種專業(yè)領(lǐng)域和不同地區(qū)的專家（包括參與STRIVE-1制定的部分專家以及新的專家）。所有專家被分成10個工作組，每個工作組由1位組長領(lǐng)導(dǎo)，撰寫基于證據(jù)的相關(guān)內(nèi)容和建議，通過小組討論后達(dá)成一致，邀請外部顧問審查草案，并對有爭議的問題進(jìn)行討論。

工作組通過系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)評估STRIVE-1術(shù)語使用的一致性以及該領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，同時調(diào)查STRIVE-2項目組目前的臨床和研究方案。正如STRIVE-1規(guī)定，術(shù)語及其定義應(yīng)當(dāng)反映影像學(xué)特征，而非對其病理改變或機制做出推斷假設(shè)，尤其是當(dāng)相關(guān)病理機制尚未被充分闡明時，以避免對未來SVD研究產(chǎn)生影響。也就是說，應(yīng)僅描述客觀所見，而非主觀猜想。在形成最終共識前，工作組采用了德爾菲原則，即在工作組內(nèi)先進(jìn)行廣泛、透明的討論，并在兩次研討會上進(jìn)行全組討論，同時對存在爭議的內(nèi)容進(jìn)行匿名在線調(diào)查。STRIVE-2在EQUATOR網(wǎng)站（網(wǎng)址：https：//www.equator-network.org）上更新STRIVE-1的內(nèi)容。同時，為了更好地理解和應(yīng)用STRIVE-2，工作組詳細(xì)地描述了SVD特征的不常見表現(xiàn)、警示征象、時間動態(tài)演變過程和不同特征之間的區(qū)分等細(xì)節(jié)。

STRIVE-2是基于STRIVE-1的進(jìn)一步擴展，重點關(guān)注SVD研究領(lǐng)域的新進(jìn)展，并避免對既往內(nèi)容的重復(fù)。因此，應(yīng)結(jié)合STRIVE-1閱讀和應(yīng)用STRIVE-2。

4 STRIVE-1定義的影像學(xué)特征更新

4.1 近期皮質(zhì)下小梗死

RSSI被描述為“單個穿支動脈供血區(qū)域近期發(fā)生梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)，其影像學(xué)特征和臨床癥狀與幾周內(nèi)發(fā)生的病變相一致”。STRIVE-1提出的所有術(shù)語中，RSSI是應(yīng)用最少的。在RSSI的眾多名稱中，常被使用的是“急性腔隙性梗死”。STRIVE-2試圖尋求一個更直觀的術(shù)語，但經(jīng)過討論和對6個選項的投票，“近期皮質(zhì)下小梗死”仍為首選術(shù)語?！敖凇币辉~優(yōu)于“急性”，意味著發(fā)生在“前幾周內(nèi)”。選擇該名詞的原因與STRIVE-1相同。此外，由于RSSI的病理機制尚不明確，應(yīng)謹(jǐn)慎使用“栓塞”一詞。

STRIVE-1界定了單個穿支動脈區(qū)域的尺寸標(biāo)準(zhǔn)，即病變最大軸向直徑為20 mm。RSSI與其他SVD特征存在關(guān)聯(lián)，表明存在小血管異常，但并非所有RSSI都是穿支動脈病變（圖1A）。RSSI與相應(yīng)的臨床癥狀明顯相關(guān)，如局灶性神經(jīng)功能缺損。雖然RSSI這一術(shù)語偏離了僅使用影像學(xué)特征來進(jìn)行定義的STRIVE原則，但也明顯改善了這一特征的定義清晰度。該術(shù)語不適用于所謂的“隱匿性”病變，這些病變或者無臨床癥狀，或者與“非典型的神經(jīng)行為癥狀/體征”相關(guān)，或者隨著時間的推移導(dǎo)致更細(xì)微的、漸進(jìn)性的神經(jīng)功能惡化（圖1B）。目前尚不清楚這些隱匿病變發(fā)生的機制，因此這些病變尚不被視為SVD的核心特征。

圖1 神經(jīng)影像學(xué)特征區(qū)分血管內(nèi)源性因素與其他因素所致的SVD以及區(qū)分RSSI與偶發(fā)DWI陽性病灶Figure 1 Neuroimaging features differentiating intrinsic SVD from other causes and RSSI from incidental DWI+ lesions

自STRIVE-1提出以來，研究發(fā)現(xiàn)RSSI結(jié)局變異性很大，例如：完全消失、直徑＜3 mm的腔隙、空腔、伴有鐵沉積（T2WI序列呈低信號）的腔隙，或變成非常小的含鐵血黃素沉積滲出（“斑點征”，T2*WI序列高信號）（圖2）。RSSI周圍的白質(zhì)纖維束退行性變可能導(dǎo)致鄰近區(qū)域出現(xiàn)WMH（如果WMH位于RSSI上方則呈“帽狀”，如果位于RSSI下方則呈“束狀”）。導(dǎo)致RSSI結(jié)局變異性的原因尚不清楚，可能與初始RSSI病灶大小、組織損傷、炎癥反應(yīng)、合并癥、病灶位置、微循環(huán)變化或個體易感性等有關(guān)。

圖2 近期皮質(zhì)下小梗死和偶發(fā)DWI陽性病灶短期（如數(shù)天/數(shù)周）到長期（如數(shù)月/數(shù)年）的演變過程Figure 2 Range of recent (ie,past few weeks) to long-term (ie,months to years) appearances of recent small subcortical infarcts and incidental DWI+ lesions

4.2 假定血管源性的腔隙

STRIVE-1中“假定血管源性的腔隙”定義為可由多種原因引起的、圓形或卵圓形、皮質(zhì)下充滿液體（或腦脊液樣）的空腔。與腦內(nèi)其他部位相比，位于半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)的腔隙可能更大。腔隙的大小一般為直徑3～15 mm。目前可以明確的是，直徑＜3 mm的腔隙可能是RSSI結(jié)局（圖2），然而部分PVS的直徑也可能＞3 mm。另外，源于RSSI的腔隙周圍也可能沒有T2WI序列高信號。因此，僅憑大小或邊緣不可能將腔隙從PVS中完全區(qū)分出來，還需考慮病灶的形狀、共存的PVS及周圍組織信號等特點。

“腔隙”一詞的使用仍然是不一致的，但仍鼓勵采用“腔隙”這一術(shù)語描述空腔樣病灶。如果是由血管損傷引起，在“腔隙”前增加“假定血管源性”這一前綴。通?！扒幌丁辈粦?yīng)與“梗死”直接聯(lián)系，除非確定其是由小的皮質(zhì)下梗死引起的，因為腔隙也可由出血引起，出現(xiàn)于正常組織或WMH內(nèi)部及其邊緣。

在沒有卒中的人群中，腔隙至少可使卒中的未來發(fā)生風(fēng)險增加1倍。腔隙也會增加卒中患者長期預(yù)后不良的風(fēng)險。

T1WI、T2WI和FLAIR序列能直觀地評估腔隙，包括其數(shù)量和位置。隨著自動計算方法的發(fā)展，還可以計算空腔的體積。然而，腔隙的檢測需要嚴(yán)格的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和可驗證的方法。

4.3 假定血管源性的腦白質(zhì)高信號

WMH是目前研究最多的SVD特征，在T2WI，尤其是FLAIR序列上呈高信號，通常半球之間對稱分布（圖3）。“假定血管源性WMH”一詞在STRIVE-1中被提出，并已被廣泛采納，應(yīng)該鼓勵使用這一術(shù)語，避免使用“缺血性WMH”等術(shù)語。“皮質(zhì)下高信號”一詞用于描述深部灰質(zhì)或腦干區(qū)域的病變，目前仍然被廣泛使用。

圖3 腦小血管病相關(guān)病變的MRI特征Figure 3 MRI features of lesions related to small vessel disease

WMH與未來卒中發(fā)生風(fēng)險、卒中嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能下降和死亡、步態(tài)不穩(wěn)和神經(jīng)精神癥狀等相關(guān)，且損害包括記憶在內(nèi)的所有主要認(rèn)知域。WMH通常隨著年齡的增長和時間的延長而增加，但“健康人群”中按年齡分層報道的WMH程度相差很大，其中原因尚不清楚。因此，目前尚無法提供可靠的、按年齡分層的WMH標(biāo)準(zhǔn)。

通過定量成像方法可以檢測到WMH周圍看似正常的組織也已經(jīng)存在損傷。WMH也可能減少，這可能反映了在永久損傷發(fā)生之前多余的組織間液消散。

橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，WMH與腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）受損、血腦屏障通透性增加、血管搏動指數(shù)增加、靜脈膠原增生、靜息狀態(tài)下腦血流量減少等有關(guān)，但WMH與腦血流量之間是否存在縱向關(guān)聯(lián)尚不清楚。

雖然已有許多半自動和自動化方法可用于評估WMH，但這些方法的可重復(fù)性及方法間的可比性仍然缺乏深入探討?；谏疃葘W(xué)習(xí)的算法目前正在開發(fā)中，也需要進(jìn)一步驗證STRIVE-1以及統(tǒng)一血管性病變對神經(jīng)退行性疾病影響的影像評估方法（harmonizing brain imaging methods for vascular contributions to neurodegeneration，HARNESS）倡議中建議的，且經(jīng)過充分驗證的視覺評分方法仍然是可使用的。

4.4 假定血管源性的血管周圍間隙

PVS是充滿液體的圓形/卵圓形或線性間隙，通常圍繞白質(zhì)或深部灰質(zhì)區(qū)域的小穿支血管。STRIVE-1提出的“血管周圍間隙”一詞是指MRI上可見的PVS（無“擴大的”前綴），已被廣泛采用。在頭顱MRI上，PVS信號強度與腦脊液相似。除非位于WMH內(nèi)，多數(shù)PVS在T2WI序列上周邊沒有高信號的環(huán)。PVS通常最大軸向直徑＜3 mm。大多數(shù)PVS分布于基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心，但應(yīng)與基底神經(jīng)節(jié)中孤立發(fā)育的血管周圍內(nèi)陷相鑒別。T2WI和SWI序列以及7.0T MRI顯示的PVS主要分布在小動脈周圍。

PVS具有高度遺傳性，其數(shù)量隨著年齡增高、血管危險因素增加而增多，并且這些關(guān)聯(lián)性與PVS分布位置的不同而不同。因此，PVS潛在的病理生理學(xué)機制可能因其解剖分布位置而不同。在腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0中，存在半卵圓中心高負(fù)荷PVS和單一僅限于腦葉的出血灶[如腦內(nèi)出血、CMB或腦皮質(zhì)表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）]，提示可能為CAA。雖然少數(shù)PVS可能是生理性的，但在廣泛的年齡范圍內(nèi)，較大的PVS負(fù)荷與常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱渲?、CAA、阿爾茨海默?。┯嘘P(guān)。在MRI上，PVS可能比腔隙或CMB更早出現(xiàn)，且先于WMH。PVS可以反映腦組織間液和代謝產(chǎn)物的清除能力受損情況。這個過程主要發(fā)生在睡眠期間。

實踐證明，PVS可通過視覺評分量表進(jìn)行量化評估。目前許多計算方法被應(yīng)用于量化PVS，并可更敏感地提示PVS與WMH、視網(wǎng)膜血管直徑（與顱內(nèi)血管相比，視網(wǎng)膜動脈更小、靜脈更寬，可以反映顱內(nèi)小穿支動脈和靜脈的損害情況）、遺傳變異（反映相關(guān)血管功能障礙機制）之間的關(guān)聯(lián)性。推薦使用高分辨率MRI T2WI序列檢測PVS，當(dāng)然也可以采用T1WI序列檢查。

4.5 腦微出血

CMB在STRIVE-1中被定義為MRI T2WI或SWI序列上呈低信號的小病變，通常直徑為2～5 mm。最初在STRIVE-1中提出的“腦微出血”這一術(shù)語現(xiàn)已被廣泛采用。

MRI指導(dǎo)下的神經(jīng)病理學(xué)檢查已經(jīng)證實，大多數(shù)CMB與微出血相對應(yīng)。CMB可以發(fā)生在不同的腦解剖位置，例如：CAA患者的CMB通常位于灰質(zhì)及近皮質(zhì)的白質(zhì)區(qū)域，小動脈硬化癥患者的CMB常位于深部腦結(jié)構(gòu)（包括深部灰質(zhì)和白質(zhì)、腦干）。這些病變在區(qū)域/病理學(xué)方面有重疊，提示可能存在共同的病理生理機制，如血管壁增厚、血管重塑，以及可能由淀粉樣蛋白沉積、動脈硬化性血管病變或兩者共同誘發(fā)的血腦屏障功能障礙。老年患者（＞65歲）如僅腦葉存在CMB則高度提示存在CAA，但也可能發(fā)生于其他病理狀態(tài)。深部-腦葉混合型CMB可能與小動脈硬化有關(guān)。

微出血國際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)評分可以預(yù)測缺血性卒中患者抗栓治療期間發(fā)生腦出血和缺血性卒中的風(fēng)險。不過，存在CMB的患者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高于腦出血的風(fēng)險，提示CMB不應(yīng)影響抗血小板或抗凝藥物在卒中二級預(yù)防中的使用。隨機試驗數(shù)據(jù)也提示，CMB不會改變抗栓治療對CMB形成或臨床結(jié)局的影響，但目前證據(jù)尚有限，需要更多的臨床研究來驗證。若將cSS這一影像標(biāo)志納入CAA的預(yù)測模型，則會發(fā)現(xiàn)CMB對預(yù)測未來腦葉出血事件發(fā)生的價值有限。

通常使用視覺評分評估CMB。由于CMB微小、分布稀疏，且血管、鈣化或囊尾蚴病等病變均可能出現(xiàn)類似CMB的影像表現(xiàn)，因此很難通過計算方法進(jìn)行自動評估。CT可以幫助區(qū)分真正的CMB和鈣化囊蟲以及其他MRI上表現(xiàn)類似的病變。正在開發(fā)的計算方法仍需要進(jìn)一步驗證。

4.6 腦皮質(zhì)表面鐵沉積

cSS在STRIVE-1中被定義為慢性出血的產(chǎn)物存在或覆蓋于腦皮質(zhì)表面的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。

cSS可能由凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、血管畸形引起的腦皮質(zhì)出血、腦梗死后出血轉(zhuǎn)化或腦創(chuàng)傷導(dǎo)致。老年患者中大部分cSS是由晚期軟腦膜血管CAA引起的凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血所致，有時伴隨繼發(fā)性的皮質(zhì)缺血性損傷。

在T2WI梯度回波或其他對血液檢測敏感的MRI序列中，cSS顯示為皮質(zhì)線性低信號。cSS（包括小腦區(qū)域）是晚期CAA準(zhǔn)確診斷的生物標(biāo)志物，已被納入到CAA波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0版本中。

在CAA、急性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血或cSS（偶發(fā)于CMB）患者中可以觀察到短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，最常見的是單側(cè)、反復(fù)、刻板、播散性的軀體感覺障礙，這種臨床表現(xiàn)與凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、cSS（或CMB）的解剖學(xué)位置有關(guān)。

cSS是CAA未來臨床事件發(fā)生的強預(yù)測因素，可以預(yù)測CAA患者未來腦出血風(fēng)險、臨床功能下降和腦出血后癡呆的風(fēng)險。

4.7 腦出血及其他出血標(biāo)志物

85%的腦出血是由SVD引起的。由于“原發(fā)性腦出血”這一定義不明確，且為了避免存在腦出血原因的不確定性，STRIVE-1建議采用術(shù)語“假定SVD源性自發(fā)性腦出血”取代“原發(fā)性腦出血”。

SVD所致的腦出血包括穿支動脈（小動脈硬化性）血管病變和CAA。由于CAA與腦葉出血相關(guān)，改進(jìn)和標(biāo)準(zhǔn)化區(qū)分深部與腦葉腦出血的評分工具[例如：腦出血解剖評級工具（cerebral haemorrhage anatomical rating instrument，CHARTS）]可能幫助識別CAA高出血風(fēng)險患者。愛丁堡CAA標(biāo)準(zhǔn)中納入了兩個基于CT的生物標(biāo)志物（蛛網(wǎng)膜下腔出血和“指狀突起”）及APOE基因型，這一標(biāo)準(zhǔn)可能有助于診斷CAA相關(guān)的急性期腦出血?；贑T的愛丁堡CAA標(biāo)準(zhǔn)和基于MRI的CAA波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0在診斷散發(fā)性或遺傳性CAA所致的急性腦出血方面具有高度的一致性。

4.8 腦萎縮

STRIVE-1定義“腦萎縮”為與特定的肉眼可見的局灶性腦損傷（如腦創(chuàng)傷或腦梗死）無關(guān)的腦組織體積縮小。理想的腦萎縮評定需縱向多次測量判定為腦組織體積縮小，而基于橫斷面判定腦萎縮需要以顱腦體積作為參照，多尺度驗證，并采用局部或全腦體積的計算標(biāo)準(zhǔn)。推薦使用“腦萎縮”而不是“腦體積”這一概念來表述SVD相關(guān)的腦組織體積縮小。

腦萎縮并非SVD的特異性標(biāo)志，與SVD共病的神經(jīng)退行性疾病是導(dǎo)致腦萎縮的主要原因。然而，腦萎縮在SVD患者中發(fā)生較明顯，且對SVD患者的預(yù)后及SVD進(jìn)展監(jiān)測有一定的價值。自STRIVE-1發(fā)布以來，SVD相關(guān)腦萎縮的研究有所增加，2014—2021年發(fā)表的相關(guān)論文數(shù)量達(dá)到了STRIVE-1發(fā)布之前7年內(nèi)的3倍。SVD可導(dǎo)致皮質(zhì)下萎縮（如腦室擴大）和皮質(zhì)萎縮（如皮質(zhì)變薄、腦溝增寬）。其潛在機制包括繼發(fā)性纖維束損傷、局灶性皮質(zhì)萎縮以及較小病灶（如皮質(zhì)微梗死）的累積等。SVD導(dǎo)致的局部腦萎縮（包括海馬萎縮）與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程有所重疊。不過，SVD相關(guān)腦萎縮的空間模式仍有待闡明。由于腦萎縮并非由SVD特定引起，所以考慮腦萎縮的原因時還應(yīng)考慮其他共存疾病的病理機制。

隨著自動化方法的應(yīng)用越來越廣泛，腦萎縮的測量方法差異性也很大，仍可使用視覺評分來評估腦萎縮。局灶性肉眼可見的腦組織病灶（包括血管性病變）可能干擾對腦萎縮的測量，目前對如何處理局灶性病灶仍未有統(tǒng)一的意見。由于SVD會降低灰質(zhì)/白質(zhì)的對比度，以及廣泛的SVD特征會使皮質(zhì)厚度測量很容易出現(xiàn)錯誤，因此，皮質(zhì)厚度的測量需要大量后處理。為了提高測量的一致性和避免后處理等問題，急性病灶應(yīng)待MRI評估穩(wěn)定后再進(jìn)行腦萎縮的定量測量。對于嚴(yán)重SVD患者的大數(shù)據(jù)集處理，需要制定特定的質(zhì)量控制程序（表1，表2）。

表1 腦小血管病神經(jīng)影像學(xué)特征的擬圖像采集標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Pseudo-image acquisition criteria for neuroimaging features of small vascular diseases

表2 按特征區(qū)別的腦小血管病的圖像分析方法Table 2 Image analysis approaches for small vessel disease by feature

5 STRIVE-1定義的影像學(xué)特征更新

5.1 SVD綜合評分

5.1.1 背景

開發(fā)基于影像的量表以評價SVD累積負(fù)荷是STRIVE-1的挑戰(zhàn)之一，其主要目的是預(yù)測SVD患者結(jié)局，并方便在臨床試驗中進(jìn)行受試者的選擇和分層研究。

目前用于評價SVD負(fù)荷的視覺評分量表絕大多數(shù)是基于MRI影像的，其中使用最早、最廣泛的是“SVD總分”，其包括WMH、腔隙、PVS和CMB，具有良好的結(jié)構(gòu)效度。也有量表在“SVD總分”基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改，如特定用于評估CAA或基于CT影像進(jìn)行評估。

STRIVE-2工作組一致認(rèn)為，這些量表處于發(fā)展階段，仍需后續(xù)研究以提高其普適性。SVD綜合評分可能對統(tǒng)計研究結(jié)果或指導(dǎo)臨床有所幫助，但組合評分相對于單個SVD特征評分的真正優(yōu)勢，以及適用的最佳時機尚不清楚。

5.1.2 術(shù)語

STRIVE-2工作組共檢索到1755篇相關(guān)論文，其中748篇研究了多個SVD標(biāo)志物，198篇將不同的SVD標(biāo)志物進(jìn)行組合評估。最常使用的術(shù)語是“腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）”（73篇）、“CSVD標(biāo)志物（CSVD markers）”（34篇）及“CSVD負(fù)荷（CSVD burden）”（26篇），其中29篇使用了附加限定詞“總的（total）”。49篇文獻(xiàn)將SVD標(biāo)志物與阿爾茨海默病相關(guān)標(biāo)志物（如淀粉樣蛋白和tau蛋白負(fù)荷）相結(jié)合，30篇文獻(xiàn)將其與腦萎縮進(jìn)行了組合（稱為“腦健康指數(shù)”）。工作組提出“SVD綜合評分”這一術(shù)語，以避免使用“總的”一詞，因為不存在真正完全的評分；同時避免使用如“負(fù)擔(dān)”或“負(fù)荷”之類的詞語表達(dá)，以避免情感性暗示。

5.1.3 定義

工作組將SVD綜合評分定義為“將任何公認(rèn)的SVD影像學(xué)標(biāo)志物組合為單個指數(shù)、分?jǐn)?shù)或單一的結(jié)構(gòu)形式”，支持納入STRIVE-1中已經(jīng)定義的影像標(biāo)志物。對于多項研究之間的比較，鼓勵使用經(jīng)過驗證的量表和量化工具，并強調(diào)納入新的影像學(xué)標(biāo)志物和方法的重要性。采用自動計算方法測算WMH體積、腔隙、PVS、CMB或彌散指標(biāo)很有前景，但仍需進(jìn)一步驗證。

工作組討論了是否將臨床和功能評價指標(biāo)納入SVD評分系統(tǒng)。由于納入非影像學(xué)指標(biāo)的研究之間結(jié)果異質(zhì)性較大，最終達(dá)成應(yīng)聚焦于神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物的一致意見。

建議參考經(jīng)過驗證的評分，如簡單的定性視覺評分標(biāo)準(zhǔn)。其不僅較為直觀，且臨床適用性也高。納入量化指標(biāo)的評分可能會提供更敏感的風(fēng)險預(yù)估，但可能不適用于研究環(huán)境之外。新的評分需要在不同人群中進(jìn)行仔細(xì)驗證和測試，并根據(jù)其預(yù)期用途（如作為疾病預(yù)后標(biāo)志）進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

5.2 腦皮質(zhì)微梗死

5.2.1 背景

腦皮質(zhì)微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）最初被描述為“組織病理學(xué)上肉眼不可見的小缺血性病變”。CMI通常在顯微鏡下的神經(jīng)病理檢查中被觀察到，主要發(fā)生在皮質(zhì)，并被認(rèn)為是衰老的人腦中最廣泛的梗死形式，可見于16%～42%的尸檢病理。CMI并不是SVD的特異性病變，也可由心臟或動脈來源的微栓塞所導(dǎo)致。自STRIVE-1提出以來，得益于超高場MRI和組織病理學(xué)的幫助，在體狀態(tài)下微梗死的分級標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被提出。CMI與認(rèn)知功能下降相關(guān)。較大的CMI（直徑0.5～4 mm）可以被常規(guī)MRI（包括3D T1WI和FLAIR序列）檢測到，且在DWI序列上表現(xiàn)為高信號。超高場MRI雖然提高了檢測小CMI病灶的敏感性，但仍然只能觀察到神經(jīng)病理所證實的病灶中的一小部分。

5.2.2 術(shù)語

工作組篩選到64篇摘要中提到“腦皮層微梗死（cortical cerebral microinfarct）”“皮層微梗死（cortical microinfarction）”“腦微梗死（cerebral microinfarct）”“慢性微梗死（chronic microinfarct）”等術(shù)語，建議統(tǒng)一采用“腦皮層微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）”這一術(shù)語。

5.2.3 定義

由于與WMH和PVS難以區(qū)分，CMI檢出僅限于皮質(zhì)灰質(zhì)區(qū)域。陳舊性CMI在T1WI上呈低信號、T2WI/FLAIR上呈高信號、T2WI上呈等信號的楔形形態(tài)。根據(jù)僅有的MRI影像學(xué)-神經(jīng)病理學(xué)關(guān)聯(lián)研究結(jié)果，實際操作中曾將CMI的直徑大小上限定義為4 mm。

5.2.4 未來發(fā)展方向

希望明確CMI大小上限、制定可檢測皮質(zhì)下和小腦部位CMI的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時提高M(jìn)RI對亞急性期CMI的識別能力。

6 新增加的SVD特征

6.1 偶發(fā)DWI陽性病灶

6.1.1 背景

越來越多的在DWI序列呈陽性的皮質(zhì)下小病灶及皮質(zhì)微小病灶被識別出來，其發(fā)生大多是隱匿的，不伴有局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。發(fā)生于皮質(zhì)下的偶發(fā)DWI陽性病灶（incidental DWI+lesion）可能與RSSI存在重疊，也與近期發(fā)生于皮質(zhì)的、直徑＜5 mm的CMI有重疊（圖1，圖2）。偶發(fā)DWI陽性病灶結(jié)局多變，包括可能消失、演變?yōu)閃MH、腔隙或陳舊性CMI（圖2）。在重度SVD（如皮質(zhì)下梗死伴白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、腦出血）中此類病灶最常見，提示存在潛在的小血管病變。然而，與RSSI一樣，偶發(fā)DWI陽性病灶也可能由心源性栓塞、動脈粥樣硬化性栓塞或血壓下降引起的血流動力學(xué)改變所致。

6.1.2 術(shù)語

常用術(shù)語包括偶發(fā)急性梗死、DWI病灶或DWI陽性病灶、DWI高信號、隱匿性腦梗死等。由于其起源、性質(zhì)和臨床意義尚不清楚，經(jīng)過多次討論和投票，工作組建議將“偶發(fā)DWI陽性病灶”定義為偶然發(fā)現(xiàn)的、軸面直徑≤20 mm的DWI高信號病灶。偶然發(fā)現(xiàn)通常是指在沒有新的局灶性神經(jīng)缺損的情況下行MRI掃描檢測到DWI高信號病灶，或所檢測到的病灶位置與近期出現(xiàn)的臨床癥狀均無關(guān)。

6.1.3 定義

偶發(fā)DWI陽性病灶在DWI上表現(xiàn)為小的高信號病灶，相應(yīng)區(qū)域ADC序列上表現(xiàn)為低信號或等信號。需要注意的是，這些病變也可在FLAIR或T2WI序列上表現(xiàn)為高信號，或T1WI序列上表現(xiàn)為低信號。偶發(fā)DWI陽性病變?nèi)舭門1WI序列高信號，則提示存在急性期出血（原發(fā)性出血或腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化），因此，應(yīng)聯(lián)合DWI與其他主要序列對病灶進(jìn)行評估。如果及早進(jìn)行MRI掃描，其他偶發(fā)病變（如腔隙或WMH）在急性期階段就屬于DWI陽性病灶。因此，增加DWI序列的使用可以突出顯示新近發(fā)生的隱匿性病灶。

目前主要通過視覺評估偶發(fā)DWI陽性病灶，自動計算方法正在開發(fā)中。

6.1.4 未來方向

近年來，越來越多的研究關(guān)注這一特征。STRIVE-2工作組一致認(rèn)為，在將偶發(fā)DWI陽性病灶發(fā)展為既定SVD標(biāo)志物之前，仍需要研究了解其病因、病理機制、相關(guān)臨床癥狀以及與RSSI的重疊等未知因素。

7 腦結(jié)構(gòu)與功能成像的定量標(biāo)志物

7.1 SVD中腦損傷的結(jié)構(gòu)影像學(xué)定量標(biāo)志物

7.1.1 背景

目前已有一些定量成像方法被應(yīng)用于描述SVD的腦影像學(xué)特征（表1）。

7.1.2 彌散成像

DWI包括圖像采集、數(shù)據(jù)處理及建模。DWI可用于檢測急性缺血性病灶，多個方向DWI數(shù)據(jù)采集及彌散建模建立有助于展現(xiàn)腦組織的微觀結(jié)構(gòu)。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種被應(yīng)用于捕捉水分子彌散各向異性的成像模型。與傳統(tǒng)SVD影像標(biāo)志相比，骨架化平均彌散率峰值寬度（peak width of skeletonised mean diffusivity，PSMD）技術(shù)方法可以更好地檢測腦組織微觀結(jié)構(gòu)損害與臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)。彌散度量可以進(jìn)行自動化計算，并應(yīng)用于多中心研究。通過雙張量模型計算的游離水比例也有相似的潛力。不過，目前SVD研究尚未明確纖維追蹤及結(jié)構(gòu)連接組學(xué)指標(biāo)是否更優(yōu)于簡單的彌散度量指標(biāo)。

由于彌散成像與掃描參數(shù)、MRI場強和設(shè)備型號等有關(guān)，因此，研究應(yīng)對此類信息進(jìn)行描述。

雖然DWI指標(biāo)對SVD腦損傷檢測很敏感，但特異性一般。在記憶障礙門診患者中，SVD對DWI指標(biāo)的影響似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阿爾茨海默病。進(jìn)行體素內(nèi)特定的纖維束群分析，可能會進(jìn)一步提高檢測的特異性。工作組建議客觀報告DWI指標(biāo)改變結(jié)果，從而避免推斷其所反應(yīng)的特定病理過程。

7.1.3 腦組織磁敏感圖

腦組織磁敏感改變可以反映鐵或其他礦物質(zhì)的沉積情況，而這與多種腦部疾?。ㄈ缪苄园V呆、阿爾茨海默?。┎±韺W(xué)改變有關(guān)。目前已建立的T2WI和SWI序列等測量方法均為半定量測量技術(shù)。而R2*弛豫、定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）這些定量測量技術(shù)則具有較大的應(yīng)用前景。

7.1.4 未來方向

需要進(jìn)行研究以確定彌散度量或其他定量測量相對于傳統(tǒng)MRI的附加價值。

7.2 SVD中腦血管功能標(biāo)志物

上面所討論的SVD特征主要反映腦血管疾病所引起的腦組織結(jié)構(gòu)改變，反映腦血管功能的標(biāo)志物為評估SVD變化提供了互補性的可靠測量方法。

7.2.1 腦血流灌注成像

腦組織血流灌注是指每分鐘每單位腦組織的血流體積[即腦血流量（cerebral blood flow，CBF）]，而CVR是指接受刺激后腦組織灌注的變化。通過靜脈注射造影劑后進(jìn)行動態(tài)磁敏感對照（dynamic susceptibility contrast，DSC）及動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhanced，DCE）成像，可反映靜息狀態(tài)下腦組織血流灌注和血腦屏障功能。動脈自旋標(biāo)記（arterial spin-labelling，ASL）灌注成像則是利用磁標(biāo)記的動脈血為內(nèi)源性對比劑來定量測定靜息狀態(tài)下腦組織血流灌注。

橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，WMH區(qū)域CBF和CVR降低，且較低的CBF與較嚴(yán)重的WMH有關(guān)，更重要的是，表觀正常的腦白質(zhì)區(qū)域也存在CBF降低。目前該領(lǐng)域縱向研究很少。

相位對比MRI技術(shù)可以應(yīng)用于評估顱內(nèi)大動脈或靜脈竇的血流速度和搏動指數(shù)、估算全腦血流供應(yīng)和CBF。搏動指數(shù)不僅可以反映測量位置血管的“僵硬度”，也可以反映心輸出量、上下游血管和組織的順應(yīng)性。較多的橫斷面研究表明SVD患者腦血管搏動指數(shù)增高，縱向研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SVD加重可能早于血管搏動指數(shù)的增加。

7.2.2 血腦屏障成像

2013年以來的研究證據(jù)表明，血腦屏障功能障礙是SVD早期的病理生理機制，但缺乏疾病特異性。最近的MRI技術(shù)通過測定釓造影劑從血管中泄漏后隨時間推移在組織中的分布情況來評價血腦屏障功能障礙。研究已經(jīng)證實血腦屏障破壞與WMH、認(rèn)知障礙、腦組織局部血流低灌注以及反映腦組織退行性變性的彌散系數(shù)增加等有關(guān)。

8 SVD腦影像數(shù)據(jù)采集和分析標(biāo)準(zhǔn)

8.1 圖像采集

建議SVD患者首選MRI而不是CT進(jìn)行腦影像數(shù)據(jù)采集，表1對MRI采集方法進(jìn)行了總結(jié)。有些聯(lián)盟已經(jīng)提出了一些標(biāo)準(zhǔn)化的圖像采集方案。

目前，3.0T MRI已基本替代1.5T MRI被用于進(jìn)行影像采集。更高場強的MRI（尤其7.0T）能夠提高對CMI和穿支動脈的可視化程度，但其實用性仍然有限。

三維容積MRI技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究，也逐漸被應(yīng)用于臨床實踐中。各向同性1 mm體素是目前結(jié)構(gòu)成像常用的空間分辨率，對于定量分析十分重要。多層同時成像或多波段成像方法能夠減少許多二維MRI方法的影像采集時間并提高分辨率。

SVD影像采集臨床方案仍然主要集中在T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及磁敏感成像上。

8.2 圖像分析

計算機圖像分析方法被開發(fā)于分析各種SVD病變類型，且已取得了實質(zhì)性進(jìn)展。HARNESS及血管導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆癥的生物標(biāo)志物（biomarkers for vascular contributions to cognitive impairment and dementia，Mark VCID）等國際聯(lián)盟已經(jīng)提出了實施影像分析的框架，涵蓋了技術(shù)驗證（如多次掃描的可重復(fù)性、不同掃描設(shè)備間的可重復(fù)性）和臨床驗證（如原理驗證、有效性驗證），系統(tǒng)驗證工作也正在進(jìn)行中。

8.2.1 候選影像生物標(biāo)志物的技術(shù)驗證

許多半自動及自動圖像分析方法已被應(yīng)用于分析幾乎所有的SVD特征類型。其中，有些方法在特定的條件設(shè)定下可以呈現(xiàn)出良好的可靠性（表2），然而在多中心采集的或不同掃描參數(shù)獲取的圖像數(shù)據(jù)分析中未表現(xiàn)出良好的可靠性。技術(shù)上真正的驗證要求檢驗多次掃描的重測信度（多次掃描）、多中心不同掃描設(shè)備之間的可重復(fù)性以及不同中心的評定者信度。

在數(shù)據(jù)集中“真值（ground-truth）”標(biāo)注WMH、腔隙、PVS和CMB有助于計算算法的開發(fā)和驗證，而這需要在涵蓋各種SVD特征的大型數(shù)據(jù)集中進(jìn)行廣泛測驗以檢測計算方法的效能。

8.2.2 機器學(xué)習(xí)/人工智能方法的應(yīng)用

機器學(xué)習(xí)應(yīng)該能夠改進(jìn)SVD的量化評定，但目前能否恰當(dāng)?shù)貥?biāo)注數(shù)據(jù)集中的SVD特征，較好地處理真實世界中影像采集和影像質(zhì)量控制的差異性，以及能否反映各種病理生理學(xué)過程的廣泛變化仍然是該領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性的問題。基于人工智能輔助量化評估SVD特征，并應(yīng)用于預(yù)測SVD患者臨床功能、認(rèn)知結(jié)局，能夠加深我們了解SVD對卒中發(fā)生的影響。

8.2.3 臨床試驗中采用的SVD評定指標(biāo)

近期一些已經(jīng)完成的臨床試驗[如強化與標(biāo)準(zhǔn)動態(tài)血壓控制對老年人腦血管結(jié)局的影響（effects of intensive versus standard ambulatory blood pressure control on cerebrovascular outcomes in older people，INFINITY）研究和強化血壓控制與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制對可能癡呆的影響（systolic blood pressure intervention trial-systolic blood pressure trial memory and cognition in decreased hypertension，SPRINT-MIND）研究]將SVD特征作為結(jié)局指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)強化降壓可輕度延緩WMH的進(jìn)展。不過，目前許多臨床研究采用SVD特征作為研究結(jié)局，但結(jié)果均為中性。

將影像指標(biāo)作為研究結(jié)局的潛在優(yōu)勢包括可以減少臨床研究樣本量及解釋影像-生物學(xué)之間的關(guān)聯(lián)性。有觀察性研究表明，WMH體積和彌散指標(biāo)（如PSMD）的縱向變化較某些臨床終點結(jié)局指標(biāo)具有更好的統(tǒng)計效度。而將影像指標(biāo)作為研究結(jié)局亦存在一定的局限性，如數(shù)據(jù)缺失、招募緩慢、試驗成本增加、普適性低等；此外，SVD特征不能取代臨床結(jié)局，除非其作為替代終點已得到充分的驗證。SVD臨床試驗最理想的結(jié)局指標(biāo)仍有待確認(rèn)。

由于SVD負(fù)荷是一個強有力的結(jié)局預(yù)測指標(biāo)，因此，在臨床試驗中，應(yīng)當(dāng)通過對所感興趣的SVD特征和其他人口統(tǒng)計學(xué)或預(yù)后等變量進(jìn)行分層，以實現(xiàn)基線期SVD嚴(yán)重程度的隨機化平衡。

HARNESS和腦血管病臨床試驗框架（framework for clinical trials in cerebral small vessel disease，F(xiàn)INESSE）已經(jīng)提出了SVD影像特征應(yīng)用于臨床實驗的系統(tǒng)性研究框架，感興趣的讀者可以參考。

8.2.4 腦血管功能的影像學(xué)報告標(biāo)準(zhǔn)

工作組對STRIVE-1中提出的報告標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，已發(fā)布在EQUATOR網(wǎng)站（網(wǎng)址：https：//www.equator-network.org），鼓勵研究者在未來的研究中使用工作組所建議的術(shù)語和定義。遵循建議中報告標(biāo)準(zhǔn)將會增加未來研究的可比性，從而有利于進(jìn)行Meta分析和大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析。

9 展望和挑戰(zhàn)

不斷涌現(xiàn)的SVD標(biāo)志物和評估方法可能有助于對SVD特征進(jìn)行量化及與混合性疾病中其他病理特征相鑒別，從而可以更高效、更一致地評估SVD的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。近期研究方向主要包括區(qū)分出由血管內(nèi)源性因素所引起的RSSI、確定導(dǎo)致RSSI和DWI陽性SVD病灶的小血管病變機理、闡明導(dǎo)致SVD（如WMH）發(fā)生發(fā)展的病理機制、確定SVD特征引起的繼發(fā)性腦損傷的危險因素，以及明確預(yù)防延緩（甚至逆轉(zhuǎn)）SVD進(jìn)展的干預(yù)措施。低收入及中等收入國家SVD發(fā)生率高，而這些國家的SVD研究將促進(jìn)對SVD的病理機理和疾病修飾因子的理解。

先進(jìn)的成像技術(shù)可以提高對SVD病理生理學(xué)和臨床表型的認(rèn)識，但存在一定的局限性，例如：普及性低、掃描時間增加（影響患者的舒適度、依從性或參與意愿）、數(shù)據(jù)容易缺失，且通用性會受到限制。影像相關(guān)的研究需要平衡成像技術(shù)的實用性和完美性。與現(xiàn)有標(biāo)志物相比，新的方法應(yīng)被證明在預(yù)期用途方面具有明顯優(yōu)勢。

10 結(jié)論

自STRIVE-1被提出后的10年間，許多新增加的SVD特征、結(jié)構(gòu)和功能影像生物標(biāo)志物，加速了對SVD病理生理學(xué)和神經(jīng)退行性疾病中血管源性機制的理解，為SVD預(yù)防和治療帶來了更多機會。我們鼓勵在SVD和神經(jīng)退行性疾病研究中使用這些判定標(biāo)準(zhǔn)，這將有助于實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。目前的挑戰(zhàn)在于保持統(tǒng)一規(guī)范的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，以確保發(fā)現(xiàn)真正有用的信息并在科研和臨床應(yīng)用中得到廣泛使用。

在經(jīng)過嚴(yán)格的分析并得到專家們的一致同意后，STRIVE-2得以制定。STRIVE-2制定主要依據(jù)2013年以后的研究成果，但對于一些快速發(fā)展的領(lǐng)域，目前依據(jù)尚不足。例如：一些最新描述的影像學(xué)特征（如淀粉樣蛋白或tau蛋白-PET）沒有被納入到STRIVE-2中。該領(lǐng)域發(fā)展迅速，且不同病理常同時存在且可能相互作用，這就強調(diào)了需要進(jìn)行更多的研究探討疾病病理之間的交互作用。因此，需要進(jìn)行更多的研究工作發(fā)現(xiàn)強有力的證據(jù)，以彌合對SVD病理生理學(xué)的理解差距。在研究較少的人群和地區(qū)進(jìn)行研究，將能夠提供一些具有代表性的信息，可以促進(jìn)對SVD病理生理更為全面的理解。

附表 腦小血管病神經(jīng)影像特征的定義及術(shù)語表Attached table: Definition and glossary of neuroimaging features of cerebral small vascular disease