袁岳云,周冬斌,張向東

(大同市第五人民醫(yī)院,山西 大同 037009)

銀屑病是一種慢性、復發(fā)性由免疫介導的炎癥性皮膚病,全球1%～5%的人群患有本病[1-3],本病在中國發(fā)病率約0.4%[4]。銀屑病通?？蓪е麓x綜合征(肥胖、高血壓和糖尿病等)、關節(jié)炎、關節(jié)畸形、心血管疾病、胃腸道和心理疾病等并發(fā)癥[5],可能因皮膚外觀缺陷及疾病自覺癥狀所造成的巨大心理壓力和軀體功能障礙極大程度降低患者的生活質量。傳統(tǒng)治療主要以甲氨蝶呤、阿維A、卡泊三醇乳膏、光療等為主[6],但常因療程較長且不良反應發(fā)生風險較高,導致患者治療獲益不足。近年來,隨著靶向藥物的深入研究,各種針對細胞炎癥因子的生物制劑已被批準用于銀屑病治療,包括依那西普和阿達木單抗(僅限歐盟)、優(yōu)特克單抗、司庫奇尤單抗等[7]。其中,通過重組中國倉鼠卵巢細胞系獲得的能特異性與白細胞介素-17A結合的重組全人源化單克隆抗體——司庫奇尤單抗已經(jīng)在我國上市,但其上市時間較短且用于治療銀屑病的報道較少。為進一步探討司庫奇尤單抗治療尋常性銀屑病患者的療效和安全性、細胞因子水平變化的意義及對患者生活質量和預后的影響,本文選取我院收治的尋常性銀屑病患者為研究對象進行了研究,以期為提高患者的生活質量提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2021年3月至2022年8月收治的96例尋常性銀屑病患者為研究對象,96例患者隨機分為試驗組(48例)和對照組(48例),兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。病例納入標準:①符合尋常性銀屑病相關診斷標準[8];②年齡20～64歲者;③治療前3個月未使用過治療本病的相關藥物及物理療法;④心、腎、肝等臟器功能檢查均正常者;⑤患者及其家屬知情并自愿簽署知情承諾書。排除標準:①妊娠期、哺乳期婦女;②對治療藥物存在過敏史者;③合并乙型肝炎、結核、HIV感染者;④患有精神類疾病且不能自主配合者;⑤有酒精、藥物依賴史者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對照組:口服阿維A(國藥準字H20080006),10 mg/次,3次/d;復方甘草酸苷膠囊(每粒含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg和蛋氨酸25 mg,國藥準字H20110056),3粒/次,3次/d;卡泊三醇乳膏與鹵米松乳膏交替使用(兩者間隔1 h以上,2次/d),至第12周。試驗組:對患者予以皮下注射司庫奇尤單抗注射液(規(guī)格1 ml∶150 mg,國藥準字SJ20225002),300 mg/次,1次/周,連續(xù)注射4周后,改為每4周注射1次,至第12周。

1.3 觀察指標及療效評價標準

1.3.1 療效評價標準:參考銀屑病面積嚴重程度指數(shù)(PASI)評估,治愈:PASI評分降低≥90%,臨床癥狀基本消失;顯效:PASI評分降低60%～89%,臨床癥狀明顯改善;有效:PASI評分降低20%～59%,臨床癥狀明顯好轉;無效:PASI評分降低≤19%,臨床癥狀無明顯改變?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 皮損程度:患者的皮損程度根據(jù)治療前及治療12周后PASI和皮損面積(BSA)兩個維度進行判定[9-10]。PASI依據(jù)患者皮損處的紅斑(E)、浸潤(I)、鱗屑(D)的面積來評估,采用0～4分進行評分:無0分、輕度1分、中度2分、重度3分、極重度4分;BSA的計算方法是將患者的身體分為四個部分:頭部、軀干、上肢和下肢,每個部分分別占身體比例的10%、20%、30%、40%,采用0～6分進行評分:0分(無)、1分(1%～9%)、2分(10%～29%)、3分(30%～49%)、4分(50%～69%)、5分(70%～89%)、6分(90%～100%)。BSA評分越高,表示患者皮損面積越大;PASI評分越高,表示患者的皮損程度越大。PASI應答率=(治療前PASI總分-治療后PASI總分)/治療前PASI總分×100%,PASI 75、90、100分別表示治療后應答率達75%、90%、100%的患者比例。

1.3.3 生活質量:患者的生活質量根據(jù)治療前及治療12周后的皮膚病生活質量指數(shù)(DLQI)進行評估[11],該量表內容包括生理、心理、娛樂等方面,每個條目以0～3分評定,量表總分值范圍為0～30分,其分數(shù)越高,生活質量越低。

1.3.4 細胞因子水平:治療前及治療12周后,采集兩組患者空腹靜脈血5 ml,3500 r/min離心10 min,取上層上清液用于白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素22(IL-22)水平的檢測。

1.3.5 不良反應:統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生情況,包括腹瀉、皮膚發(fā)紅、腎功能異常、血小板降低、口腔皰疹等。

1.3.6 復發(fā)率:結束12周的治療后,對患者進行為期3個月的門診隨診、電話隨診,以記錄患者后續(xù)銀屑病的復發(fā)情況。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療12周后,試驗組患者療效優(yōu)于對照組(χ2=6.400,P=0.011),見表2。

2.2 兩組患者皮損程度比較 治療12周后,兩組患者的PASI、BSA評分均低于治療前,其中,試驗組評分顯著低于對照組(均P<0.05)。治療12周后,比較兩組PASI 75、90、100應答率,試驗組均顯著高于對照組(均P<0.05)。見表3、4。

表3 兩組患者PASI、BSA評分比較(分)

表4 兩組患者治療后PASI 75、90、100應答率比較(%)

2.3 兩組患者生活質量比較 治療12周后,兩組患者的DLQL評分均低于治療前,其中,試驗組顯著低于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

2.4 兩組患者血清細胞因子水平比較 治療12周后,兩組患者的IL-17、IL-22水平均低于治療前,IL-10水平高于治療前,其中,試驗組IL-17、IL-22水平顯著低于對照組(均P<0.05),見表6。

表6 兩組患者血清細胞因子水平對比

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 試驗組不良反應發(fā)生率為2.08%(1/48),對照組不良反應發(fā)生率為4.17%(2/48),兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

2.6 兩組患者復發(fā)率比較 治療結束后隨訪3個月期間,試驗組的復發(fā)率為3.70%(1/27),低于對照組的33.33%(4/12),組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.525,P=0.011)。

3 討 論

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病,具體表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)紅色丘疹、斑塊覆蓋多層白色的干燥鱗屑,局部或廣泛分布。若不及時給予有效治療,可演變成斑塊型銀屑病,影響患者外觀,且加大治療難度[11-12]。臨床中,常采用內服阿維A,外用軟膏、光療等方式治療銀屑病,雖然能取得較好療效,但容易導致不良反應如頭痛、耳鳴、光敏感、血脂升高等,且停止用藥后復發(fā)率較高,因此探究本病有效性與安全性療法至關重要。本研究發(fā)現(xiàn),治療12周后,試驗組治療總有效率、PASI 75、90、100的應答率均顯著高于對照組,這表明相較于常規(guī)療法,使用司庫奇尤單抗療效更佳。司庫奇尤單抗治療對銀屑病患者PASI 75、90、100應答率的顯著影響在國內Ⅲ期臨床研究[13]及Zhao等[14]研究中均有體現(xiàn),其中國內Ⅲ期臨床研究結果顯示,司庫奇尤單抗在中國銀屑病患者中的療效相較西方患者更為明顯,患者個體差異及藥物反應性、體重等因素可能是造成PASI評分差異的原因。銀屑病患者體重、給藥周期和初始PASI或許與PASI應答率有關。相關研究[15-16]結果顯示,給予體重90 kg及以上的患者兩周一次用藥比每四周一次用藥的療效更佳;初始治療PASI評分較低的患者可能療效作用較慢,但最終也能獲得較理想的治療效果。此外,因皮膚外觀改變,銀屑病不僅給患者帶來生理上的不適感,亦會引發(fā)眾多心理問題,包括外貌焦慮和抑郁等。本研究結果顯示,試驗組的PASI評分、DLQI評分均低于對照組,病情均得到良好緩解,可極大程度上緩解銀屑病患者的心理負擔,從而提高其生活質量。究其原因認為,司庫奇尤單抗的治療顯著減輕銀屑病皮膚病變程度與皮損面積,改善皮膚外觀,使患者肌膚色澤與膚質恢復如常,亦能讓患者內心恢復自信與舒適感。

銀屑病具有復雜的病因與發(fā)病機制,既往研究尚未完全將其分析透徹,盡管如此,多數(shù)研究認為該病可能是由炎癥因子交互作用而致[17-18],該過程中,促進炎癥的趨化因子和細胞因子水平升高是銀屑病的標志。研究[19]表明,強致炎因子IL-17是多種自身免疫疾病和炎癥疾病的主要致病細胞因子和藥物靶點,當IL-17刺激角質與細胞上的IL-17A受體結合時,可促進表皮細胞增殖,同時產生大量可以導致皮膚表面發(fā)炎損傷的趨化因子和促炎介質[20-23]。因此抑制IL-17表達已成為治療銀屑病重要藥物靶點。司庫奇尤單抗則是一種通過重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系表達、能夠與IL-17(IL-17A)特異性結合的重組全人源化單克隆抗體。本研究結果顯示,經(jīng)過司庫奇尤單抗的治療,患者體內IL-17水平顯著下降,與王靜等[24]的研究結果基本一致。印證該藥物可與患者體內的IL-17A特異性結合,抑制趨化因子和炎性介質的分泌,能有效減輕患者體內炎性反應活動,從而減輕銀屑病皮損嚴重程度。IL-10屬于抗炎細胞因子及細胞免疫抑制劑,可抑制角質形成細胞過度增殖與分化,可通過抑制Th1型細胞群合成IFN-γ、促使Th2型細胞因子模式的發(fā)展來調節(jié)Th1與Th2平衡,從而使銀屑病患者體內細胞平衡得到糾正[25]。IL-22則是一種促炎因子,可促進角質形成細胞增殖、抑制角質形成細胞分化,貫穿于銀屑病發(fā)病與發(fā)展的病理機制中[26]。本研究結果顯示,經(jīng)過治療,兩組銀屑病患者的IL-10水平均顯著提升,IL-22水平均顯著下降。司庫奇尤單抗對銀屑病患者IL-10、IL-22水平的影響在張莉等[27]的研究結果中亦有體現(xiàn),也說明IL-10、IL-22水平的改變也可作為銀屑病患者對司庫奇尤單抗療效的生物學標志物。

司庫奇尤單抗常見的不良反應主要是頭痛、呼吸道感染等,既往報道安全性較高。本研究進一步證實司庫奇尤單抗在治療銀屑病過程中的良好安全性,研究中出現(xiàn)的不良反應大多與既往報道相似,且相比于未使用該藥物的對照組,并未顯著增加藥物不良反應發(fā)生風險。但也有研究[28]指出,司庫奇尤單抗在治療過程中有可能激發(fā)潛伏性間質性肺炎,故在治療前后務必進行相關檢查,嚴格監(jiān)測治療過程。

綜上所述,采用司庫奇尤單抗治療尋常性銀屑病患者,能有效縮小其皮損面積,改善患者生活質量,降低致炎因子水平且不良反應輕微。本研究證實司庫奇尤單抗治療效果確切,但該藥上市時間較短,在后續(xù)的應用中存在的其他風險需用實踐來檢驗,加之本研究受客觀條件限制,樣本量相對較少,且觀察周期較短,因此還需更豐富的數(shù)據(jù)量來增強研究結果的可信度。