顧 芳 胡 平 蔡德敏 劉好雨

(揚(yáng)州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,揚(yáng)州 225009)

抗生素是由細(xì)菌、霉菌或其他微生物所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或人工合成物,能通過(guò)影響細(xì)菌的正常生命活動(dòng),起到抑菌或殺菌作用[1]?？股氐闹饕饔脵C(jī)制分為4種:1)通過(guò)阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的正常合成功能,導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁破裂死亡,如β-內(nèi)酰胺類、糖肽類抗生素;2)通過(guò)影響細(xì)菌核糖體功能,阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)正常合成過(guò)程,如氨基糖苷類、四環(huán)素類以及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;3)通過(guò)抑制細(xì)菌內(nèi)DNA解旋酶、聚合酶的作用,以阻礙細(xì)菌核酸的正常合成,如喹諾酮類抗生素;4)通過(guò)增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性,造成細(xì)菌內(nèi)容物滲出,如多烯類抗生素[2]。從弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái),抗生素因其經(jīng)濟(jì)、高效的特點(diǎn)被廣泛用于治療感染性疾病,推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展[3]。與此同時(shí),獸用抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用也在飛速擴(kuò)展,有效地起到了防治動(dòng)物疾病以及促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,加速了畜牧業(yè)規(guī)?；倪M(jìn)程[4]。

目前,全球養(yǎng)殖業(yè)中,由抗生素濫用導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥性和藥物殘留等公共安全問(wèn)題日益突出,嚴(yán)重影響人類健康安全,阻礙畜牧業(yè)的發(fā)展。我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部從2017年至今,逐步落實(shí)對(duì)養(yǎng)殖業(yè)上中下游市場(chǎng)的監(jiān)管[5-6],并持續(xù)推進(jìn)抗生素替代品的研發(fā)項(xiàng)目,做到全面提升我國(guó)現(xiàn)代養(yǎng)殖業(yè)水平,保障人民的食品衛(wèi)生安全。因此,本文旨在總結(jié)抗生素濫用對(duì)公共健康安全以及畜牧行業(yè)發(fā)展造成的影響,介紹國(guó)內(nèi)外減抗、禁抗的行動(dòng)及其成果,以及抗生素替代品的研究進(jìn)展,以期為畜禽健康養(yǎng)殖中替抗產(chǎn)品的應(yīng)用提供參考。

1 濫用抗生素帶來(lái)的健康衛(wèi)生挑戰(zhàn)

抗生素在人類醫(yī)療以及畜禽養(yǎng)殖的發(fā)展過(guò)程中,都發(fā)揮了積極地預(yù)防和治療的作用。但在實(shí)際的應(yīng)用過(guò)程中,由于長(zhǎng)期濫用抗生素,導(dǎo)致人類以及動(dòng)物機(jī)體內(nèi)耐藥菌的問(wèn)題日益凸顯,不僅增加了疾病的治療難度,同時(shí)畜禽產(chǎn)品中的藥物殘留問(wèn)題也嚴(yán)重影響食品安全。此外,在動(dòng)物體內(nèi)形成的耐藥菌,以及動(dòng)物產(chǎn)品中蓄積的抗生素通過(guò)生物鏈的關(guān)聯(lián)作用,最終在養(yǎng)殖、環(huán)境和醫(yī)療等領(lǐng)域形成耐藥基因全面?zhèn)鞑サ木置?危害人類的公共衛(wèi)生。

1.1 動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題

據(jù)報(bào)道,全國(guó)一半以上的抗生素被應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)[7]。Yang等[8]對(duì)1970—2019年采集的總共982份動(dòng)物源大腸桿菌樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序分析,發(fā)現(xiàn)每一株大腸桿菌中與氟苯尼考、諾氟沙星、黏菌素、頭孢菌素和美羅培南相關(guān)的抗生素耐藥基因數(shù)量增加了1倍。隨著畜禽生產(chǎn)中抗生素耐藥基因庫(kù)的快速擴(kuò)展,或?qū)?dǎo)致人醫(yī)、獸醫(yī)臨床面臨無(wú)藥可用的處境。在動(dòng)物源耐藥基因的傳播方面,Shen等[9]于2018年發(fā)現(xiàn)了可轉(zhuǎn)移黏菌素耐藥性-1(MCR-1)基因在健康人群腸道內(nèi)的高流行率和人類食用的畜產(chǎn)品數(shù)量存在著相關(guān)性,該研究的發(fā)現(xiàn)表明了畜禽養(yǎng)殖端積累的耐藥基因會(huì)在動(dòng)物食品、生態(tài)環(huán)境和臨床治療等多個(gè)領(lǐng)域傳播,給公共衛(wèi)生安全帶來(lái)了極大的隱患?；谌绱丝焖俚哪退幓虺霈F(xiàn)頻率和廣泛的傳播途徑,研究人員要重點(diǎn)關(guān)注養(yǎng)殖中人獸共用抗菌藥的使用情況,以減緩耐藥基因出現(xiàn)的速率,將細(xì)菌耐藥基因出現(xiàn)的速度控制在合理的范圍中。

1.2 畜禽產(chǎn)品中獸藥殘留的問(wèn)題

獸藥殘留指動(dòng)物體用藥后,蓄積在肉蛋奶等產(chǎn)品中的獸藥原型及其代謝產(chǎn)物[10]。我國(guó)基于不同藥物在機(jī)體內(nèi)的清除途徑和半衰期,制定了嚴(yán)格的休藥期管理規(guī)定,以期保護(hù)終端消費(fèi)者的食用安全。但近年來(lái),在養(yǎng)殖中不遵守休藥期規(guī)定的違法現(xiàn)象頻出,導(dǎo)致動(dòng)物機(jī)體無(wú)法充分清除體內(nèi)抗生素,進(jìn)而出現(xiàn)肉蛋奶中抗生素殘留等問(wèn)題,嚴(yán)重危害消費(fèi)者的食品健康[11]。

長(zhǎng)期食用含有抗生素殘留的食品,會(huì)增加人體慢性中毒、肥胖等健康問(wèn)題的幾率[11]。食品藥物殘留對(duì)人體的危害體現(xiàn)在2個(gè)方面:其一,食品中殘留抗生素引起人體過(guò)敏和慢性中毒?？股刈鳛橥鈦?lái)抗原進(jìn)入人體,會(huì)引發(fā)機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng),導(dǎo)致部分個(gè)體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng),輕者出現(xiàn)發(fā)熱、瘙癢及皮膚紅腫等癥狀,重者則會(huì)發(fā)生過(guò)敏性休克[12]。慢性中毒也是食用含有殘留藥物產(chǎn)品后,機(jī)體最常出現(xiàn)的健康問(wèn)題。盡管一般動(dòng)物產(chǎn)品藥物殘留濃度通常較低,但長(zhǎng)期攝入也會(huì)誘發(fā)中毒,導(dǎo)致人類機(jī)體器官發(fā)生癌變,給機(jī)體帶來(lái)?yè)p害[13]。其二,影響人體腸道菌群穩(wěn)態(tài)。腸道是機(jī)體消化吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最主要的場(chǎng)所,腸道微生物在維持機(jī)體健康中起著重要的作用[14]。動(dòng)物產(chǎn)品中殘留的抗生素進(jìn)入人體后,通過(guò)4種抗生素作用機(jī)制,造成機(jī)體內(nèi)正常菌群的失調(diào)。有研究表明,抗生素在短期和長(zhǎng)期的處理過(guò)程中,均會(huì)改變機(jī)體內(nèi)腸道菌群的α和β多樣性,增加菌群中對(duì)該種抗生素耐藥基因的豐度[15-16]。此外,人體通過(guò)各種途徑接觸到的抗生素,在壓力選擇下致使機(jī)體產(chǎn)生耐藥細(xì)菌,會(huì)影響宿主先天以及適應(yīng)性免疫的相關(guān)代謝通路,加劇機(jī)體在病理情況下的炎癥反應(yīng)[17],給人類治療細(xì)菌性感染疾病帶來(lái)不小的挑戰(zhàn)。

1.3 抗生素暴露誘導(dǎo)肥胖的問(wèn)題

近年來(lái)有多篇研究報(bào)道,抗生素在人類醫(yī)療上不規(guī)范的應(yīng)用和誘導(dǎo)人類肥胖間具有高度的關(guān)聯(lián)性[18-19],類似于畜禽生產(chǎn)上,低劑量促生長(zhǎng)類抗生素發(fā)揮的促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)增重的作用。從抗生素影響腸道菌群,導(dǎo)致體重增加這一出發(fā)點(diǎn),探究“抗生素-腸道菌群-肥胖”之間的聯(lián)系,有研究表明,機(jī)體在生命早期接觸到抗生素刺激后,其腸道中菌群組成隨即發(fā)生改變,雖然停用后菌群組成逐漸恢復(fù)正常,但后期仍然會(huì)出現(xiàn)體重過(guò)度增長(zhǎng)的趨勢(shì)[20]。并且,通過(guò)對(duì)比肥胖者和瘦弱者腸道的菌群組成發(fā)現(xiàn),肥胖人群的腸道微生物的多樣性較低[21],但擬桿菌門(mén)的豐度較瘦弱者高[22]。此外,Wang等[23]研究表明,在攝入含有抗生素殘留的食物或水后,學(xué)齡兒童患超重和肥胖的機(jī)率增加。因此,通過(guò)抗生素給藥以及攝入食品中殘留的抗生素,均會(huì)帶來(lái)持續(xù)增重的風(fēng)險(xiǎn),這為抗生素暴露與體重增加之間的關(guān)聯(lián)提供了依據(jù)?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),科研人員可以通過(guò)在大動(dòng)物上構(gòu)建肥胖模型,明確相關(guān)與肥胖導(dǎo)致的代謝疾病發(fā)病機(jī)理,驗(yàn)證和優(yōu)化治療方案的有效性,確保新療法在人體中的安全[24]。Rodríguez等[25]在2020年發(fā)表了1篇通過(guò)使用高脂飲食構(gòu)建肥胖豬模型的文章,成功揭示了在肥胖狀態(tài)下人體腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制;該豬模型的成功構(gòu)建和應(yīng)用,使得試驗(yàn)?zāi)茉趧?dòng)物體內(nèi)尋找到解決人類腎臟疾病的治療方案,為人類肥胖治療以及多種肥胖并發(fā)癥、炎癥的治療提供了新理論和新方向。

2 獸藥殘留影響畜牧業(yè)健康發(fā)展

隨著全球貿(mào)易自由化進(jìn)程的不斷推進(jìn),畜產(chǎn)品貿(mào)易作為其中重要組成部分,其質(zhì)量安全問(wèn)題也成為全球化貿(mào)易中關(guān)注的焦點(diǎn)。由于歐盟、北美等發(fā)達(dá)國(guó)家在貿(mào)易全球化中搭建的壁壘,以及其擁有由技術(shù)變革帶來(lái)的運(yùn)輸和信息等自然壁壘,使得全球化中的發(fā)展中國(guó)家在農(nóng)產(chǎn)品貿(mào)易競(jìng)爭(zhēng)中處于劣勢(shì),只能降低產(chǎn)品價(jià)格來(lái)進(jìn)行貿(mào)易[26]。同時(shí),畜牧業(yè)發(fā)展相對(duì)滯后的國(guó)家,由于其國(guó)內(nèi)的畜產(chǎn)品檢疫檢驗(yàn)水平較低,獲取農(nóng)獸藥殘留監(jiān)測(cè)范圍信息滯后,以及農(nóng)業(yè)對(duì)農(nóng)藥使用規(guī)范意識(shí)薄弱等原因,都阻礙了發(fā)展中國(guó)家在國(guó)際農(nóng)產(chǎn)品貿(mào)易中的發(fā)展。為此,我國(guó)需要優(yōu)化農(nóng)產(chǎn)品的質(zhì)量和組成結(jié)構(gòu),強(qiáng)化企業(yè)合理使用藥物的意識(shí)[27]。

我國(guó)于2016年起積極落實(shí)促生長(zhǎng)類抗生素禁用的政策,加大對(duì)生態(tài)型養(yǎng)殖環(huán)境整改力度,以提升農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量水平,與此同時(shí)養(yǎng)殖行業(yè)也自主地進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整。第一,受到飼料原料價(jià)格持續(xù)走高,養(yǎng)殖環(huán)境整改等因素的影響,部分小規(guī)模的養(yǎng)殖戶逐漸退出養(yǎng)殖行業(yè),畜牧業(yè)的組成占比會(huì)有一定的變化[28];第二,為了滿足無(wú)抗養(yǎng)殖所需要的高標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境條件,養(yǎng)殖者們會(huì)投資大量的資金,去改善農(nóng)場(chǎng)衛(wèi)生和提升獸醫(yī)的服務(wù)質(zhì)量[29],促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)配套的新型養(yǎng)殖設(shè)備行業(yè)發(fā)展,并加強(qiáng)養(yǎng)殖場(chǎng)和獸醫(yī)的聯(lián)系;第三,在禁抗政策實(shí)施的過(guò)程中,畜牧業(yè)生產(chǎn)對(duì)于抗生素替代品的需求激增,促使養(yǎng)殖中生物制品的相關(guān)企業(yè)將更多的精力投入生產(chǎn)替抗產(chǎn)品的研發(fā)中,提高研發(fā)替抗產(chǎn)品企業(yè)的市場(chǎng)份額,推動(dòng)畜禽行業(yè)朝著健康方向發(fā)展[30]。

3 國(guó)內(nèi)外養(yǎng)殖中抗生素的使用現(xiàn)狀

3.1 國(guó)外獸用抗生素的減量化措施

全球畜禽養(yǎng)殖業(yè)的禁抗、減抗歷程始于20世紀(jì)的歐盟,后逐步擴(kuò)大到北美以及亞太地區(qū)。瑞典于1986年率先開(kāi)始禁抗[31],其后歐洲各國(guó)也相繼頒布“禁抗令”,以遏制養(yǎng)殖業(yè)中由抗生素濫用帶來(lái)的危害[32]。丹麥從20世紀(jì)80年代開(kāi)始,對(duì)畜禽的健康養(yǎng)殖模式進(jìn)行了積極地探索,根據(jù)丹麥綜合抗菌素耐藥性監(jiān)測(cè)和研究計(jì)劃(Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Program,DANMAP)從1996年收集的抗生素使用情況來(lái)看(圖1),受禁抗措施影響,丹麥養(yǎng)殖業(yè)中促生長(zhǎng)類抗生素的使用量在2000年歸零,標(biāo)志著促生長(zhǎng)類抗生素的全面退出,但此后治療類抗生素使用量逐年攀升。為了進(jìn)一步規(guī)范獸用抗生素的使用,丹麥于2010年制定“黃牌”計(jì)劃,監(jiān)督丹麥養(yǎng)豬生產(chǎn)中抗生素使用量最高的消費(fèi)群體,以減少抗生素的消耗量,2013年上調(diào)獸用抗生素的稅率,并于2016年進(jìn)一步規(guī)定細(xì)則,以強(qiáng)化對(duì)豬場(chǎng)中抗生素使用的監(jiān)管[33]。根據(jù)Lopes等[34]的調(diào)查報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,在2010年“黃牌”計(jì)劃以及2013年調(diào)整的措施實(shí)施后,抗生素高消耗豬群中的抗生素消費(fèi)量的下降趨勢(shì)最為明顯。該結(jié)果也表明,在完善的法令、有效的監(jiān)管措施以及合理的禁抗過(guò)渡時(shí)間的全面保障下,養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的濫用情況可以得到很好的控制[35]。

作為養(yǎng)豬大國(guó),美國(guó)的肉豬生產(chǎn)水平以及抗生素的使用量在全球的經(jīng)濟(jì)貿(mào)易中占據(jù)重要地位。在面對(duì)畜牧業(yè)中抗生素濫用的問(wèn)題上,美國(guó)同樣采取了遞減的手段。2013年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)發(fā)布飼料中禁用抗生素指導(dǎo)書(shū),標(biāo)志美國(guó)“限抗”行動(dòng)的開(kāi)始,其后于2017年正式宣布,停止使用人獸共用抗菌藥作為抗生素促生長(zhǎng)劑[36]。當(dāng)年,美國(guó)國(guó)內(nèi)的幾種主要獸用抗生素的使用量就下降到歷史記錄的最低點(diǎn),同比降幅約為33%;在其后4年間抗生素的使用量相較于2017年,基本維持在0.02%～8%的浮動(dòng)區(qū)間[37]。

從歐盟的禁抗令頒布開(kāi)始,歐洲各國(guó)的畜禽養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè),都在積極地摸索一條全新的符合本國(guó)畜禽業(yè)發(fā)展模式的道路,并在30多年的禁抗情況下,陸續(xù)完成本國(guó)的禁抗和替抗任務(wù),有效遏制了濫用抗生素對(duì)動(dòng)物和人以及環(huán)境造成危害。Tiseo等[38]對(duì)40多個(gè)國(guó)家在2017年動(dòng)物抗生素的銷售量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),預(yù)估到2030年時(shí),亞洲、南美洲和非洲的抗生素消耗增幅仍高于歐洲、大洋洲和北美洲近3個(gè)百分點(diǎn)。亞洲在2030年時(shí)仍為最大的抗生素消耗地區(qū),亞洲畜牧業(yè)的發(fā)展在未來(lái)的幾年仍將面臨更嚴(yán)峻的抗生素使用問(wèn)題。

對(duì)于養(yǎng)殖規(guī)模龐大但養(yǎng)殖基礎(chǔ)條件不完善的我國(guó)來(lái)說(shuō),在短時(shí)間內(nèi)完成減抗和禁抗任務(wù)面臨著諸多挑戰(zhàn)。因此,我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)更需要在“禁抗、減抗”初期的探索階段中,總結(jié)各國(guó)已經(jīng)相對(duì)成熟的管理和衛(wèi)生防疫經(jīng)驗(yàn),并整合、具化為適用于我國(guó)現(xiàn)階段養(yǎng)殖業(yè)情況的措施,從而因地制宜,使已經(jīng)成熟的禁抗經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜?qiáng)勁的助推力,促進(jìn)我國(guó)畜牧業(yè)實(shí)現(xiàn)綠色健康養(yǎng)殖[39]。

根據(jù)丹麥綜合抗菌素耐藥性監(jiān)測(cè)和研究計(jì)劃(DANMAP)1996—2020年公布的《畜禽、食物、人類中耐藥細(xì)菌出現(xiàn)以及抗菌劑的使用》的報(bào)告提供數(shù)據(jù)繪制。

3.2 我國(guó)獸用抗生素的使用現(xiàn)狀以及出臺(tái)的減抗政策

我國(guó)改革開(kāi)放40年來(lái),在養(yǎng)殖業(yè)集約化程度持續(xù)提高的同時(shí),抗生素也廣泛應(yīng)用于生產(chǎn),發(fā)揮了積極地治療、預(yù)防畜禽疾病和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的作用,全面保障了我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)高速發(fā)展的態(tài)勢(shì)。作為豬肉生產(chǎn)和消費(fèi)大國(guó),生豬產(chǎn)業(yè)的規(guī)范生產(chǎn),對(duì)我國(guó)肉產(chǎn)品行業(yè)的安全具有重要的模范指導(dǎo)作用[40]。隨著人民生活水平的提高,舌尖上的安全成了人們愈發(fā)關(guān)注的問(wèn)題。但當(dāng)下養(yǎng)殖業(yè)中頻發(fā)的抗生素濫用、細(xì)菌耐藥性等問(wèn)題,使得消費(fèi)者對(duì)我國(guó)畜禽養(yǎng)殖業(yè)能否給市場(chǎng)提供合格的畜禽產(chǎn)品產(chǎn)生了質(zhì)疑。Wang等[41]于2017年首次發(fā)現(xiàn),大腸桿菌攜帶了MCR-1基因,并發(fā)現(xiàn)該耐藥基因廣泛分布于肉雞生產(chǎn)的全過(guò)程中,由此推測(cè),在養(yǎng)殖中長(zhǎng)期、大量作為預(yù)防、促生長(zhǎng)用途使用的多黏菌素,或成為多黏菌素耐藥基因在動(dòng)物產(chǎn)品中存在的主要原因[42]。MCR-1基因在動(dòng)物產(chǎn)品中相繼被檢測(cè)出,突破了多黏菌素作為治療細(xì)菌感染的最后一道防線,同時(shí)也警示人們,必須要正視細(xì)菌耐藥性問(wèn)題所帶來(lái)的嚴(yán)重后果。由于我國(guó)是最大的畜禽及其制品的生產(chǎn)國(guó),意味著將會(huì)有更多的動(dòng)物排泄物以及抗生素殘留物進(jìn)入環(huán)境中,極有可能構(gòu)成“動(dòng)物、環(huán)境、人類”相關(guān)聯(lián)的耐藥基因傳播鏈,持續(xù)地誘導(dǎo)耐藥基因形成,促使更多的耐藥菌傳播,危害人類的健康[43]

基于此,我國(guó)于2017、2018和2020年分別出臺(tái)了禁抗、減抗的措施,以規(guī)范畜牧業(yè)中促生長(zhǎng)類抗生素的使用。2017年6月,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《全國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃(2017—2020年)》[44],強(qiáng)調(diào)了我國(guó)獸用抗菌劑不規(guī)范使用的問(wèn)題,計(jì)劃針對(duì)促生長(zhǎng)用抗菌藥物,實(shí)施“退出行動(dòng)”,并在2020年前,全面完成促生長(zhǎng)類和人獸共用抗菌劑的清理工作。2020年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布了飼料端全面禁抗的政策,指出到2020年12月13日,飼料生產(chǎn)端禁止生產(chǎn)含有促生長(zhǎng)類抗生素的飼料。表1列出了我國(guó)7種主要的促生長(zhǎng)類抗生素從2018年到2020年的使用情況[45-47]。由表可知,2019年較2018年的促生長(zhǎng)類抗生素使用量同比減少約3%,2020年較2019年減少約35%,2020年較2018年總共減少37.11%,總體呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì),表明我國(guó)的禁抗減抗行動(dòng)計(jì)劃得到充分的貫徹落實(shí)。2021年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部又印發(fā)了《全國(guó)獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)方案(2021—2025年)》[4],指出要規(guī)范、謹(jǐn)慎使用獸用抗菌藥物,高度重視目前出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題,確保全國(guó)獸用抗菌劑的使用量保持下降趨勢(shì)。隨著這些針對(duì)畜禽養(yǎng)殖業(yè)中“禁抗、減抗”政策的持續(xù)出臺(tái),我國(guó)養(yǎng)殖行業(yè)濫用抗生素的現(xiàn)狀逐步規(guī)范,這從源頭上保證了動(dòng)物產(chǎn)品和國(guó)民餐桌安全,標(biāo)志著我國(guó)開(kāi)始邁入禁抗減抗時(shí)代。

表1 中國(guó)食品動(dòng)物用促生長(zhǎng)類抗生素產(chǎn)品2018—2020年使用量

4 畜禽養(yǎng)殖中促生長(zhǎng)類抗生素替代品

面對(duì)促生長(zhǎng)類抗生素“減抗、禁抗”政策的不斷落實(shí),尋求新型的抗生素替代品對(duì)推進(jìn)畜禽養(yǎng)殖業(yè)綠色健康發(fā)展具有重要意義。理想的促生長(zhǎng)類抗生素替代品,需具有預(yù)防疾病和促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,并且經(jīng)過(guò)機(jī)體循環(huán),排泄后不會(huì)污染環(huán)境,長(zhǎng)期食用不會(huì)造成細(xì)菌耐藥,不顯著增加養(yǎng)殖成本等優(yōu)點(diǎn)[48]。從這個(gè)角度出發(fā),本文將對(duì)一些在養(yǎng)殖上具有預(yù)防疾病、促生長(zhǎng)和提高動(dòng)物機(jī)體免疫力等功能的替代品進(jìn)行介紹,從而為開(kāi)發(fā)綠色飼料添加劑提供參考。

4.1 益生菌——乳酸桿菌

益生菌是一類具有活性的微生物,當(dāng)以一定劑量定植在宿主體內(nèi)時(shí),能給宿主的腸道健康帶來(lái)益處,早在20世紀(jì)70年代就有針對(duì)益生菌的研究。益生菌因其在使用過(guò)程中呈現(xiàn)出的無(wú)殘留、無(wú)耐藥性產(chǎn)生以及改善機(jī)體腸道穩(wěn)態(tài)、預(yù)防仔豬腹瀉發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)[49],成為被我國(guó)農(nóng)業(yè)部門(mén)認(rèn)可使用的飼料添加劑。其中,乳酸桿菌屬能通過(guò)刺激胃腸道中有益微生物的快速生長(zhǎng),提高有益菌群豐度或通過(guò)占據(jù)腸道黏膜上的結(jié)合位點(diǎn),抑制致病菌的生長(zhǎng)[50],從而達(dá)到預(yù)防疾病和促生長(zhǎng)的作用。Zhu等[51]研究發(fā)現(xiàn),預(yù)先灌服不同劑量鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)能有效預(yù)防大腸桿菌誘導(dǎo)的斷奶仔豬腹瀉。Ahmed等[52]研究表明,羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)在提高豬的增重、降低料重比以及提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收等方面的表現(xiàn),與促生長(zhǎng)類抗生素阿安普霉素的作用相當(dāng)。在一項(xiàng)最新的Meta分析中評(píng)估了196項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充乳酸桿菌對(duì)仔豬生產(chǎn)性能和腸道影響的研究,揭示了乳酸桿菌作為抗生素替代品在促進(jìn)仔豬生長(zhǎng)方面的潛力[53]?；谌缟系臄?shù)據(jù)驗(yàn)證,乳酸桿菌屬能較好地改善動(dòng)物生長(zhǎng)性能,提高機(jī)體免疫功能,可以作為替抗產(chǎn)品廣泛地應(yīng)用到畜禽養(yǎng)殖中。

目前,關(guān)于乳酸桿菌等益生菌的研究中,詳細(xì)的藥代動(dòng)力學(xué)描述較少,導(dǎo)致它在腸道中發(fā)揮作用的有效劑量以及定植效應(yīng)無(wú)法明確,并且在微生物添加劑的使用標(biāo)準(zhǔn)上,仍然存在些不健全的地方。由此需要進(jìn)一步對(duì)益生菌的作用機(jī)理、安全性和相關(guān)使用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善[54],以更好地發(fā)揮益生菌在防治動(dòng)物腸道疾病和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的作用,減輕養(yǎng)殖過(guò)程中對(duì)于抗生素的使用程度。

4.2 益生元——菊粉

益生元是一種不易被機(jī)體消化,但可以選擇性地促進(jìn)腸道中細(xì)菌的生長(zhǎng),對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響的活性物質(zhì)[55]。菊粉(inulin)是益生元中較為常見(jiàn)的一種物質(zhì)。大量的研究表明,菊粉能對(duì)豬腸道菌群有一定的調(diào)節(jié)作用。菊粉屬于菊科植物提取物,基于它種植流程較容易、工業(yè)提取簡(jiǎn)便以及產(chǎn)品易于貯存等優(yōu)勢(shì),被廣泛地用作膳食纖維添加到畜禽的飼糧中使用,以發(fā)揮良好的抗氧化、抗病原菌的功能,對(duì)維持腸道健康起到了重要作用[56]。Samolińska等[57]研究發(fā)現(xiàn),在育肥豬飼糧中添加2%的菊粉添加劑,可以提高育肥豬的日增重和出欄體重。王維康等[58]研究發(fā)現(xiàn),在飼糧中添加2.5 g/kg的菊粉,能改善動(dòng)物對(duì)飼糧中粗灰分和粗蛋白質(zhì)的表觀消化率,并增強(qiáng)仔豬的抗氧化能力。綜上所述,菊粉作為一種綠色天然的膳食纖維成分,能有效維持畜禽腸道微生態(tài)平衡,增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。在目前“無(wú)抗養(yǎng)殖”的環(huán)境下,菊粉可作為有潛力的替抗產(chǎn)品廣泛的用于畜禽養(yǎng)殖生產(chǎn)中。

不過(guò),菊粉在畜禽生產(chǎn)的應(yīng)用過(guò)程中也存在一系列的問(wèn)題。首先,不同植物原料中提取的菊粉營(yíng)養(yǎng)成分差異較大,而且在畜禽飼料中具體的添加量也未明確[59]。其次,菊粉的纖維結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,在腸道中可以被大部分細(xì)菌所利用,無(wú)法起到靶向調(diào)節(jié)菌群的作用,實(shí)際的益生效率不高。因此,Tian等[60]提出在后續(xù)研發(fā)的過(guò)程中,可以利用特定食物成分,如將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的植物細(xì)胞壁果膠添加到仔豬飼糧中進(jìn)行飼喂,增加仔豬結(jié)腸中普雷沃氏菌屬(Prevotella)的豐度,定向調(diào)節(jié)腸道微生物組,進(jìn)而構(gòu)建一系列菌群導(dǎo)向性飼糧(microbiota directed feed,MDF)。

4.3 酸化劑

酸化劑是指能降低動(dòng)物胃腸道pH的一類飼料添加劑,主要分為單一酸化劑和復(fù)合酸化劑[61]。單一酸化劑包括檸檬酸、乳酸、乙酸、丁酸和丙酸等;而復(fù)合酸化劑指將2種或2種以上的單一酸化劑按照一定比例配合而成。因復(fù)合酸化劑酸度大于單一酸化劑,具有添加劑量小、作用效果大等優(yōu)點(diǎn),成為養(yǎng)殖中普遍使用的添加劑種類。酸化劑可通過(guò)調(diào)控腸道中的微生物平衡,幫助耐酸的有益菌如乳酸桿菌定植,抑制病原菌、有害菌生長(zhǎng),激活代謝酶活性,促進(jìn)動(dòng)物消化機(jī)能的發(fā)揮[62]。蔡懿鑫[63]研究證實(shí),在斷奶仔豬飼料中添加2 kg/t的復(fù)合酸化劑,可以在一定程度上降低料重比和腹瀉率,改善斷奶仔豬腸道健康。酸化劑在現(xiàn)階段的替抗研究中,都呈現(xiàn)正向的調(diào)節(jié)作用,且具有無(wú)抗藥性、無(wú)殘留和無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn),能較好地保證畜產(chǎn)品的安全。

然而,酸化劑作為抗生素替抗品,在實(shí)際加工以及養(yǎng)殖中的應(yīng)用仍存在一定的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。其一,飼糧中的酸化劑會(huì)被飼糧中的堿性物質(zhì)中和,降低了酸化劑的作用效價(jià);其二,酸化劑的使用存在釋放過(guò)快的問(wèn)題,抑制了胃酸的正常分泌,不利于胃功能的發(fā)揮;其三,未經(jīng)預(yù)處理的酸化劑會(huì)在胃中被吸收殆盡,無(wú)法到達(dá)主要作用位點(diǎn)小腸,降低其pH。對(duì)于酸化劑效果不穩(wěn)定等問(wèn)題,可以采取改良包被形式,或者調(diào)節(jié)飼料中原料的配比,以促進(jìn)酸化劑在畜禽生產(chǎn)中發(fā)揮更大的作用[64]。

4.4 其 他

精油是從植物材料中提取的具有芳香性和揮發(fā)性的油性液體,其中的化學(xué)成分具有一定的抗菌消炎、抗氧化作用。Tan等[65]研究發(fā)現(xiàn),在妊娠母豬的飼糧中添加15 mg/kg的精油,增加了仔豬出生時(shí)和斷奶時(shí)的體重,起到促進(jìn)仔豬生長(zhǎng)的作用。目前,我國(guó)的餅粕、酒糟等加工副產(chǎn)物年產(chǎn)量大,但利用率低,只停留在一級(jí)二級(jí)的開(kāi)發(fā)水平上,同時(shí)對(duì)這些副產(chǎn)物的處理,也給農(nóng)業(yè)增收造成不小損失。Li等[66]研究發(fā)現(xiàn),在斷奶仔豬的飼糧中補(bǔ)充2%和4%的發(fā)酵茅臺(tái)酒糟,能降低特定病原體的豐度,提高短鏈脂肪酸等腸道微生物代謝物的濃度,但對(duì)于仔豬的生長(zhǎng)性能沒(méi)有明顯的影響。根據(jù)我國(guó)2021年發(fā)布的抗菌藥減量計(jì)劃,強(qiáng)調(diào)將中藥提取物作為替抗研究項(xiàng)目,支持對(duì)傳統(tǒng)獸用中藥的“二次開(kāi)發(fā)”,以促進(jìn)獸用中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn),諸如黃芪、復(fù)方中藥添加劑等在合理的劑量范圍內(nèi),均能提升仔豬的日增重[67-68]。

5 小 結(jié)

“禁抗、減抗、限抗”政策給養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)了挑戰(zhàn),成為我國(guó)養(yǎng)殖行業(yè)從業(yè)者必須思考和解決的問(wèn)題。長(zhǎng)期低劑量使用抗生素導(dǎo)致人獸共用抗生素耐藥基因的產(chǎn)生,增加環(huán)境中耐藥基因轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),并危害食品安全和農(nóng)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力。在這種情況下,如何推動(dòng)養(yǎng)殖行業(yè)從藥物依賴型轉(zhuǎn)向安全規(guī)范型的健康養(yǎng)殖模式是我們亟需探索的問(wèn)題。目前,養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展態(tài)勢(shì)推動(dòng)了全社會(huì)對(duì)抗生素替代品的需求,如益生菌、菊粉、酸化劑等環(huán)保飼料添加劑具有良好開(kāi)發(fā)前景。預(yù)計(jì)市場(chǎng)需求將推動(dòng)抗生素替代品的研發(fā)熱潮,實(shí)現(xiàn)無(wú)抗養(yǎng)殖,促進(jìn)畜牧業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。