胡瑜，楊風，祝欣欣，孫學文，馬靜蕊，周晨

1河南省鄧州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄧州 474150；2鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450000

重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病發(fā)展中的重要病理過程之一，若不及時采取有效措施進行治療，可發(fā)展至子癇，導致患者出現(xiàn)抽搐、昏迷，并易誘發(fā)多器官損傷，增加患者死亡風險［1］。有研究發(fā)現(xiàn)［2-4］，重度子癇前期患者機體凝血機制易出現(xiàn)失衡現(xiàn)象，血液多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，并可能對母嬰結(jié)局產(chǎn)生嚴重不良影響，因此常需給予抗凝治療。低分子肝素治療重度子癇前期的臨床療效較佳，可通過選擇性抑制凝血因子Xa的活性而改善母體高凝狀態(tài)，進而改善妊娠結(jié)局，但仍有部分患者療效欠佳［5］，臨床仍需進一步探尋更為有效的治療方案。中醫(yī)藥在改善機體凝血功能方面具有一定的優(yōu)勢。血塞通膠囊的主要成份為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)、抑制血小板聚集和增加腦血流量的作用。有研究指出［6］，該藥可降低血液黏稠度，治療重度子癇前期療效較佳，且對血管內(nèi)皮有較好的保護作用，能有效改善機體凝血功能及母嬰結(jié)局?；诖耍狙芯繉ρz囊聯(lián)合低分子肝素治療重度子癇前期患者的臨床療效進行觀察并探討其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月～2022年3月某院收治的重度子癇前期患者260例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組130例。對照組：年齡20～39歲，平均年齡為（29.97±5.24）歲；孕周為25～35周，平均孕周為（30.84±2.60）周；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為19.04～27.20kg/m2，平均BMI為（23.04±1.47）kg/m2；單胎妊娠126例，雙胎妊娠4例。觀察組：年齡20～39歲，平均年齡為（29.51±4.72）歲；孕周為25～34周，平均孕周為（30.33±2.45）周；BMI為18.47～26.99kg/m2，平均BMI為（23.02±1.52）kg/m2；單胎妊娠124例，雙胎妊娠6例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并由醫(yī)院倫理委員會批準同意（倫理批號：sqdy20190289）。

納入標準：①根據(jù)《婦產(chǎn)科學》（第9版）［7］，符合重度子癇前期臨床診斷標準者。符合以下任意一項即可診斷為重度子癇前期：收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg（臥床休息，兩次測量間隔至少4h）；血小板減少（血小板計數(shù)＜100×109/L）；肝功能損害（血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平超過正常值的2倍），出現(xiàn)不能用其他疾病解釋的嚴重持續(xù)性右上腹或上腹疼痛，或二者均存在；腎功能損害（血肌酐水平大于1.1mg/dl或無其他腎臟疾病時肌酐水平超過正常值的2倍）；肺水腫；新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。②妊娠34周前（包含34周）發(fā)病者。③對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)者。④無意識或精神障礙者。⑤對本研究知情同意者。

排除標準：①合并其他妊娠期疾病者及感染性疾病者。②肝腎功能不全者。③存在出血傾向者。④具有血栓病史者。⑤近兩周有抗凝藥物使用史者。

1.2 治療方法

患者入院后，依據(jù)《婦產(chǎn)科學》（第9版）［7］中的用藥指南給予解痙、穩(wěn)定血壓、促胎肺成熟等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低劑量的低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191，規(guī)格0.5ml∶5000Axa單位），0.3ml/次，qd，皮下注射。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服血塞通膠囊（云南維和藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z53021143，規(guī)格50mg），50mg/次，qd，溫水送服。兩組均連續(xù)治療5天。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

根據(jù)《婦產(chǎn)科學》（第9版）［9］制定標準。其中，顯效：治療后患者的臨床癥狀全部消失，血壓恢復正常，尿蛋白減少1+；有效：治療后患者的臨床癥狀明顯改善，血壓明顯降低，尿蛋白減少1+以上；無效：未能達到上述標準者。臨床治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2凝血功能指標

分別于治療前后的清晨7～9點，采集兩組空腹靜脈血6ml，采用ACL7000型血凝儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）。相關(guān)試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司。

1.3.3 血脂代謝指標

采用膽固醇氧化酶法測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）；采用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。試驗所用相關(guān)試劑均購自上海羽朵生物科技有限公司。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標與炎癥因子

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定氧化應(yīng)激指標［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）］及炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平。試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.5 血管內(nèi)皮因子

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，試驗所用相關(guān)試劑購自上?；钌锟萍加邢薰?；采用硝酸還原酶法測定一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，試驗所用相關(guān)試劑購自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理與分析。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布，方差齊，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組的臨床治療總有效率（96.15%）高于對照組（88.46%，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=130，n（%）

2.2 凝血功能指標

治療前，兩組PT、APTT、TT水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組PT、APTT、TT均較治療前明顯延長（P＜0.05），且觀察組各指標均長于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組凝血功能指標比較 n=130，±s，s

表2 兩組凝血功能指標比較 n=130，±s，s

PT：凝血酶原時間；APPTT：活化部分凝血活酶時間；TT：凝血酶時間；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

PT APTT TT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 11.55±0.64 12.45±0.62a 30.72±1.92 34.10±2.02a 12.35±0.93 13.89±1.17a觀察組 11.46±0.73 12.85±0.60a 30.30±1.80 35.97±2.42a 12.45±1.04 14.38±0.87a t值 1.057 5.286 1.820 6.764 0.817 3.832 P值 0.292 ＜0.001 0.070 ＜0.001 0.415 ＜0.001組別

2.3 血脂代謝指標

治療前，兩組TC、TG、LDL-C比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組TC、TG、LDL-C均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各指標均低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血脂代謝指標比較 n=130，±s，mmol/L

表3 兩組血脂代謝指標比較 n=130，±s，mmol/L

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

TC TG LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 12.22±3.07 9.08±0.71a 5.75±0.99 3.03±0.69a 10.25±1.66 5.64±0.87a觀察組 11.53±2.88 8.39±0.64a 5.62±1.14 2.63±0.49a 10.39±1.82 4.84±0.79a t值 1.869 8.230 0.982 5.389 0.648 7.762 P值 0.063 ＜0.001 0.327 ＜0.001 0.518 ＜0.001組別

2.4 氧化應(yīng)激與炎癥因子

治療前，兩組SOD、MDA、TNF-α水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組SOD水平較治療前升高（P＜0.05），MDA、TNF-α水平較治療前降低（P＜0.05）；觀察組SOD水平高于對照組（P＜0.05），MDA、TNF-α水平低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組氧化應(yīng)激與炎癥因子比較 n=130，±s

表4 兩組氧化應(yīng)激與炎癥因子比較 n=130，±s

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

SOD（U/ml） MDA（nmol/L） TNF-α（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 88.02±9.90 112.67±10.66a 9.51±1.75 5.80±0.83a 43.87±3.89 23.95±2.46a觀察組 88.78±9.87 119.15±9.74a 9.87±1.79 5.08±1.01a 44.29±5.10 20.80±2.12a t值 0.620 5.117 1.640 6.280 0.746 11.060 P值 0.536 ＜0.001 0.102 ＜0.001 0.456 ＜0.001組別

2.5 血管內(nèi)皮因子

治療前，兩組ET-1、NO水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組ET-1水平較治療前降低（P＜0.05），NO水平較治療前升高（P＜0.05）；觀察組ET-1水平低于對照組（P＜0.05），NO水平高于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血管內(nèi)皮因子比較 n=130，±s

表5 兩組血管內(nèi)皮因子比較 n=130，±s

ET-1：內(nèi)皮素-1；NO：一氧化碳

ET-1（pmol/L） NO（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 536.87±47.11 411.89±51.11a 39.43±7.59 47.00±6.79a觀察組 544.12±52.32 383.16±42.57a 41.27±8.65 54.39±7.73a t值 1.171 4.925 1.823 8.189 P值 0.241 ＜0.001 0.070 ＜0.001組別

3 討論

臨床研究表明，患者發(fā)展至重度子癇前期時病情已較重，常伴有胎盤組織細胞凋亡、胎盤血流灌注大幅度減少等癥狀，且病死率較高，嚴重威脅母嬰安全［8-9］。目前該病的發(fā)病機制尚不明確，臨床上通常以孕婦臟器損傷情況為依據(jù)評估是否需要選擇終止妊娠，同時需密切監(jiān)護孕產(chǎn)婦，保證其安全，盡可能延長孕周，促進胎兒生長，避免胎兒死亡。此外，重度子癇前期患者血液呈高凝狀態(tài)，因此抗凝治療是治療方案的重要組成部分之一［10］。

本研究中，治療后兩組PT、APTT、TT均延長，且觀察組延長效果更優(yōu)，提示低劑量低分子肝素聯(lián)合血塞通在改善血液高凝狀態(tài)方面的臨床療效較單一應(yīng)用低分子肝素更好，能更好地改善機體血液循環(huán)。低分子肝素常用于治療各類型血栓性疾病，可有效溶解血栓，改善機體凝血功能，有研究表明低分子肝素在高危孕婦先兆子癇的預(yù)防中也具有積極作用［11-12］；血塞通的主要成份是三七總皂苷，其可通過促進纖維蛋白原溶解、抑制血小板聚集、減少血栓素A的生成、降低血黏度、擴張血管和改善機體微循環(huán)等多種途徑發(fā)揮改善機體凝血功能的作用［13-14］。

血脂代謝紊亂在重度子癇前期患者中十分常見，血脂代謝異?？赏ㄟ^內(nèi)皮細胞功能障礙誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等而誘導內(nèi)皮細胞損傷，同時還能通過引起胰島素抵抗、影響脂肪因子分泌等而導致病情進展［15］。本研究中，觀察組TC、TG、LDL-C等血脂代謝指標降低更明顯，提示血塞通具有調(diào)節(jié)機體血脂代謝的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可能通過降低高脂血癥金黃地鼠的TC、TG、LDL-C水平而調(diào)節(jié)機體血脂水平，其機制可能與PCSK9-LDLR信號通路有關(guān)［16］。

氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷也是重度子癇前期的病理變化，氧化應(yīng)激是引起胎盤功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙及機體臟器損傷的關(guān)鍵因素，而胎盤缺血、灌注不足時炎癥因子會被釋放入血、誘發(fā)機體炎癥反應(yīng)［17］，這進一步表明了該疾病病理機制的復雜性。本研究中，觀察組的治療總有效率高于對照組，說明血塞通對重度子癇前期患者的治療效果確切；觀察組SOD、MDA、TNF-α和ET-1、NO水平改善程度均優(yōu)于對照組，提示血塞通還具有改善氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。有研究表明［18］，三七總皂苷能降低乳酸脫氫酶、MDA水平，同時提高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶水平，其作用機制與上調(diào)miR-16表達、靶向抑制下游硫氧還蛋白互作蛋白活性有關(guān)。王鋼等［19］的研究還發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有抑制炎癥細胞因子活性的作用，可減輕單核細胞對內(nèi)皮細胞的黏附；蔣煒等［20］通過建立內(nèi)皮細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠抑制ET-1 mRNA表達，改善NO和ET-1的合成、分泌，提高內(nèi)皮細胞功能，對內(nèi)皮細胞具有較好的保護作用。相關(guān)研究與本研究結(jié)果一致，提示血塞通治療重度子癇前期患者具有較高的應(yīng)用價值。此外在治療期間兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，說明血塞通具有一定的安全性。

本研究尚存在不足之處，即僅觀察了低劑量低分子量肝素聯(lián)合血塞通治療重度子癇前期在凝血功能、血脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥因子和血管內(nèi)皮功能等方面的療效，對于血塞通治療重度子癇是否具有更廣泛的藥理作用還需進一步探索，同時藥物劑量的合理性優(yōu)化是否能帶來更多的獲益也需要在后續(xù)研究中證實。

綜上所述，重度子癇前期患者在使用低劑量低分子肝素的基礎(chǔ)上加用血塞通可有效改善凝血功能指標，同時還可通過調(diào)節(jié)血脂代謝和氧化應(yīng)激指標、炎癥因子和血管內(nèi)皮因子水平等多途徑提高臨床療效。