徐道情,歐 梁,黃維琛,李晶晶,齊 麒,楊慶林,劉 成,譚旭儀

(1.貴州省第二人民醫(yī)院,貴州 貴陽 550001;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550001;3.湖南省中醫(yī)藥研究院,湖南 長沙 410006;4.貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550002)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是一種嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的疼痛性關(guān)節(jié)疾病,以膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)最為常見[1]。我國癥狀性KOA的患病率為8.1%,KOA疼痛的特征是從間歇性負(fù)重痛到持續(xù)的慢性疼痛[2-4]。中醫(yī)藥能有效緩解KOA患者疼痛,且不良反應(yīng)少,可減少非甾體鎮(zhèn)痛藥物的使用[5-6]。針對本病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,本研究從氣虛、血瘀、絡(luò)痹三方面立論,即氣血虧虛,氣滯血瘀,絡(luò)脈痹阻,并運(yùn)用具有益氣活血通絡(luò)作用的蠲痹湯加減治療本病,獲得了較好的臨床療效。本研究旨在觀察蠲痹湯加減對KOA氣滯血瘀證患者疼痛及炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本量估算主要參照既往發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[7],運(yùn)用NCSS-PASS V11.0.7 軟件計(jì)算得出,每組需30例,共納入60例。選取2020年3月至2021年6月就診于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨一科門診,符合膝骨關(guān)節(jié)炎氣滯血瘀證診斷患者60例為研究對象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對照組,每組30例。觀察組:男性13例,女性17例;年齡50～70歲,平均(61.3±6.3)歲;病程3～20個(gè)月,平均(12.4±7.7)個(gè)月;體重指數(shù)20.5～30.5 kg/m2,平均(25.9±2.5)kg/m2;Kellgren&Lawrence(K-L)分級中Ⅱ級13例、Ⅲ級17例。對照組:男性14例,女性16例;年齡50～70歲,平均(60.8±6.1)歲;病程3～36個(gè)月,平均(13.7±8.0)個(gè)月;體重指數(shù)20.8～30.5 kg/m2,平均(25.5±2.6) kg/m2;K-L分級中Ⅱ級11例、Ⅲ級19例。兩組患者治療前一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究通過貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核(編號PY2019036)。本次研究目的、治療方法、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)告知患者及其家屬,且患者或其家屬簽署知情同意書。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》[8]制定:①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛;②X線片(站立位或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄,軟骨下骨硬化和(或)囊性變,關(guān)節(jié)緣骨贅形成;③年齡≥50歲;④晨僵時(shí)間≤30 min;⑤活動時(shí)有骨摩擦音(感)。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)①+(②、③、④、⑤中的任意2條)即可診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[9]中氣滯血瘀證確定。主癥:關(guān)節(jié)疼痛如刺或脹痛,休息疼痛不減,關(guān)節(jié)屈伸不利;次癥:面色晦暗,舌質(zhì)紫暗,或有瘀斑;脈沉澀。所納入患者均由中醫(yī)骨傷科高級職稱醫(yī)師進(jìn)行診斷及辨證。病例納入標(biāo)準(zhǔn):同時(shí)符合上述KOA西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;具備近1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)負(fù)重正側(cè)位X線資料,且K-L為Ⅱ-Ⅲ級者;年齡50～70歲;近1個(gè)月內(nèi)未采用其他方法治療或服用其他藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤、骨折、類風(fēng)濕等其他原因?qū)е孪リP(guān)節(jié)疼痛者;伴有心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)等其他嚴(yán)重疾病或精神病患者;無法配合完成病例資料收集、依從性差的患者。

1.2 治療方法 所有患者均給予健康宣教,指導(dǎo)患者進(jìn)行股四頭肌等長收縮運(yùn)動。健康宣教:建議患者改變不良生活習(xí)慣,如避免長時(shí)間跑、跳、蹲,同時(shí)減少或避免上下樓梯、爬山等?？刂企w重;以低強(qiáng)度有氧運(yùn)動、關(guān)節(jié)周圍肌肉力量鍛煉、水上運(yùn)動為主鍛煉[10]。股四頭肌等長收縮運(yùn)動:取仰臥位雙下肢自然伸直,然后用力伸直患側(cè)膝關(guān)節(jié)、背踝關(guān)節(jié),使股四頭肌肌張力5～10 s后松弛1次,10次為一組,每天早、中、晚分別進(jìn)行五組訓(xùn)練,每天共訓(xùn)練150次[11]。

1.2.1 對照組:給予依托考昔片(國藥準(zhǔn)字H20193273)60 mg/d,1次/d,飯后服用,共治療2周。

1.2.2 觀察組:給予中藥蠲痹湯加減口服。組方:黃芪20 g,當(dāng)歸、防風(fēng)各10 g,川牛膝、姜黃、獨(dú)活、赤芍、桑寄生各6 g,地龍8 g,甘草3 g,飲片由貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中藥房提供(批號20190801),經(jīng)本院藥學(xué)部黎豫川副主任中藥師鑒定合格,執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國藥典》2015版一部。由醫(yī)院煎藥房使用機(jī)器代煎成每劑300 ml,分成每袋150 ml閉合包裝,取藥后放于4 ℃冰箱保存。每日1劑,分早、晚餐后1 h溫服。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 測量治療前、治療2周后兩組視覺模擬評分(Visual Analogous Scale,VAS)[12]、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC)[13]、臨床療效、中醫(yī)證候積分、膝關(guān)節(jié)液中的腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)的表達(dá)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]擬定。臨床控制:關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等癥狀消失,關(guān)節(jié)活動正常,積分減少≥95%;顯效:疼痛、僵硬等癥狀消失,關(guān)節(jié)活動不受限,95%>積分減少≥70%;有效:疼痛、僵硬等癥狀基本消除,關(guān)節(jié)活動輕度受限,70%>積分減少≥30%;無效:疼痛、僵硬等癥狀與關(guān)節(jié)活動無明顯改善,積分減少<30%。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]擬定。主證:膝關(guān)節(jié)疼痛、功能、腫脹、晨僵等情況;次證:面色為評價(jià)指標(biāo);舌脈不計(jì)入評分;以患者回答“無、輕、中、重”分別計(jì)0、1、2、3分,總分為15分。關(guān)節(jié)液留取操作方法:患者取平臥位,充分暴露膝關(guān)節(jié),屈膝90°,常規(guī)消毒,采用髕骨下外側(cè)入路,穿刺進(jìn)入關(guān)節(jié)腔,分別于治療前、治療2周抽取關(guān)節(jié)液約2 ml,置于Eppendorf管中,-20 ℃下保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)水平,試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司。安全性評價(jià):治療前、治療2周后檢測患者肝、腎功能,記錄治療期間患者出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后VAS、WOMAC評分比較 見表1。兩組患者治療前VAS、WOMAC評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組VAS評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而觀察組WOMAC評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者VAS、WOMAC評分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。兩組患者治療后總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明觀察組在緩解KOA臨床癥狀方面與對照組療效相當(dāng)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.54,P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.4 兩組患者關(guān)節(jié)液TNF-α、IL-1β、IL-6比較 見表4。兩組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β、IL-6均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組TNF-α、IL-1β均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者關(guān)節(jié)液TNF-α、IL-1β、IL-6比較(pg/ml)

2.5 兩組患者安全性比較 兩組患者治療前后,肝腎功能無異常改變。觀察組未發(fā)生不良反應(yīng)事件,對照組出現(xiàn)上腹部不適2例、惡心1例,均休息后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

KOA能影響整個(gè)關(guān)節(jié)組織,包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶、關(guān)節(jié)周圍肌肉病變[15]。關(guān)節(jié)疼痛是迫使患者就診的主要原因,KOA相關(guān)的疼痛具有復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制,包括神經(jīng)性周圍和中樞異常,以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的局部炎癥損傷[16]。此外,KOA疼痛受多種因素影響,如情緒、肥胖、睡眠障礙、休息、活動模式等[17]。研究表明,在經(jīng)歷疼痛的KOA患者滑液中,炎癥因子如IL-6、TNF-α不斷升高[18]。此外,IL-1β通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子,如IL-6、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶-2等的釋放發(fā)揮炎癥作用[19]。本研究結(jié)果表明,蠲痹湯加減可明顯降低KOA患者關(guān)節(jié)液中TNF、IL-1β、IL-6水平,改善關(guān)節(jié)疼痛和功能。

KOA歸屬于中醫(yī)“痹癥”范疇,本病臨床證型較多,氣滯血瘀證是最常見證型之一。《癥因脈治》認(rèn)為:“痹者閉也。”針對本病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,本研究從“氣虛、血瘀、絡(luò)痹”三方面立論,即氣血虧虛、氣滯血瘀、絡(luò)脈痹阻?！肚Ы鹨健?“人年五十以后,陽氣日衰,損與日增?！毕ケ远酁橹欣夏昊颊?其肝腎氣血日益虧虛,致筋骨失養(yǎng)不榮,出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)退變及損傷。氣虛日久則運(yùn)血無力,血液凝滯成瘀,體現(xiàn)了膝痹“因虛致瘀”的發(fā)生機(jī)制。瘀血阻滯氣機(jī),導(dǎo)致氣滯,進(jìn)而加重血瘀?！夺t(yī)林改錯(cuò)》:“痹由瘀血致病”,提示本病可“因瘀致痹”。絡(luò)脈是運(yùn)行全身氣血的通路,痹證日久則入絡(luò),致脈絡(luò)痹阻,膠痼難解,符合葉天士“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的論述。將KOA發(fā)病過程分為前后兩個(gè)層次,氣虛在先,脈絡(luò)痹阻于后,而血瘀是聯(lián)系前后二者之間極為重要的病理階段。有研究者探討了KOA患者中醫(yī)證素與疼痛的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血瘀是影響疼痛的主要中醫(yī)證素[20-21]。

本研究采用益氣活血、通絡(luò)蠲痹為主要治法,在《楊氏家藏方》蠲痹湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行遣方組藥。蠲痹湯加減以黃芪甘溫大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)益氣血,使氣旺則血行,瘀去絡(luò)通,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,歸芪合用益氣活血、蠲痹通絡(luò),共為君藥;臣以姜黃、赤芍、牛膝,行氣活血通絡(luò),姜黃、赤芍,活血散瘀、行氣止痛而不傷血,牛膝入血分,性善下行,能祛瘀血,通血脈,并引瘀血下行;佐入桑寄生、獨(dú)活、防風(fēng),祛寒濕、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨,且桑寄生質(zhì)潤,能逐血中風(fēng)濕兼能潤筋通絡(luò),獨(dú)活專入足少陰腎經(jīng),防風(fēng)祛一身之風(fēng)而勝濕,可載黃芪補(bǔ)氣達(dá)于周身,黃芪得防風(fēng)疏散而不留邪,防風(fēng)得黃芪則祛邪而不傷正,散中寓補(bǔ),相反相成;地龍通經(jīng)活絡(luò)、力專善走,并引諸藥直達(dá)絡(luò)中,甘草助氣血生化、緩急止痛、調(diào)和諸藥,共佐使藥;諸藥合而用之,可奏氣旺、瘀消、絡(luò)通,諸癥可愈。本研究結(jié)果表明,蠲痹湯加減可改善患者中醫(yī)證候積分,取得較好療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪有效成分可減輕KOA患者軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥因子分泌,促進(jìn)損傷軟骨修復(fù)[22-23];牛膝主要通過調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)減輕炎癥損傷,抑制軟骨細(xì)胞凋亡,保護(hù)軟骨[24]。當(dāng)歸有效提取物可負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥因子,緩解炎癥介質(zhì)對軟骨和骨的破壞,調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝以延緩軟骨退變[25]。赤芍、姜黃、牛膝、地龍等均具有抗血小板聚集,改善血液循環(huán)、抗炎、抗氧化等多方面藥理作用。由于試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置較為嚴(yán)格,導(dǎo)致病例數(shù)較少,不排除這對試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的影響,日后的研究設(shè)計(jì)將借鑒真實(shí)世界研究方法。KOA屬慢性疾病,易反復(fù)發(fā)作,而本研究僅觀察了短期療效,未來將對藥物中長期效果開展隨訪。

綜上所述,基于益氣活血通絡(luò)法的蠲痹湯加減對KOA氣滯血瘀證具有良好療效,該方可有效降低關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng),改善關(guān)節(jié)疼痛和功能,提高KOA患者生活質(zhì)量。