姜佳呈,劉彬彬,王若宇,李玫萱,衛(wèi)建洪,伍玉南

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下簡稱肝癌)是原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer)的最常見類型[1],根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù),肝癌是全球男性第五大最常見的惡性腫瘤和女性第七大最常見的惡性腫瘤,且在中國所有的癌癥中存活率最低[2],是惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的第二大主要原因[3],具有發(fā)病率高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)[4]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)作為肝癌的主要病因之一,具有其慢性感染基礎(chǔ)的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了5到100倍[1]。在中國,有90%以上的肝癌患者檢測(cè)出HBsAg陽性[5]。據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》,合并有HBV感染的肝癌患者,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程[6],但有一部分中晚期肝癌患者伴有耐藥和免疫功能不足,影響患者預(yù)后,降低了肝癌患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)歷來重視整體觀念,在實(shí)踐過程中無論是對(duì)慢性乙型病毒性肝炎的治療還是對(duì)于肝癌的治療,中醫(yī)藥都能發(fā)揮出獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。中藥的作用機(jī)制和途徑都與西醫(yī)有所不同,多年以來,國內(nèi)外研究者對(duì)中藥防治肝癌的各種作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究,發(fā)現(xiàn)中藥可在多個(gè)層面對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,提高肝癌的療效。因此,采用中西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效彌補(bǔ)單一抗病毒治療的不足,提高HBV相關(guān)性肝癌患者的生存治療,一定程度延長生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年1月—2016年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療,診斷為HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌的137例患者。研究中對(duì)照組未服用鱉龍軟肝片,共43例;口服鱉龍軟肝片最長時(shí)間為21月(64 d),最短時(shí)間為0.5月(15 d),中位時(shí)間為6月(180 d),將患者按照口服鱉龍軟肝片時(shí)間長短分為小于6個(gè)月(低暴露組)和口服中藥大于等于6個(gè)月(高暴露組)兩個(gè)亞組,各亞組均 47例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2022年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn),以及2019年《慢乙肝防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)四診合參,由1位副主任及以上醫(yī)師和1位主治及以上醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證,符合肝郁脾虛血瘀證,且意見一致者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其余嗜肝病毒感染、自身免疫性、酒精性、藥物性肝病,血吸蟲肝硬化、脂肪肝等其他肝臟疾患者。(2)EB病毒、巨細(xì)胞病毒等非嗜肝病毒感染者。(3)靜脈藥癮者、HIV陽性。(4)合并心、腦、腎、肺等基礎(chǔ)疾病或免疫功能紊亂性疾病者。

1.5 治療方法 3組西醫(yī)治療方式均按照均按照2022年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》執(zhí)行,低暴露組和高暴露組口服湖南中醫(yī)藥大學(xué)院內(nèi)制劑鱉龍軟肝片,6片/d,每日3次。對(duì)照組未使用中藥或中成藥制劑。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.6.1 5年生存率 統(tǒng)計(jì)所有患者5年內(nèi)的生存率。

1.6.2 中醫(yī)證候評(píng)分 接受治療前后癥狀的評(píng)分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于肝癌方面的內(nèi)容,觀察癥狀包括肝區(qū)痛、食欲不振、乏力、口干、舌苔、脈象,根據(jù)癥狀輕重程度分為4個(gè)等級(jí):無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。療效評(píng)價(jià):臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善,積分下降1/3～2/3為部分改善,積分下降<1/3為無改善。

1.6.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 對(duì)比3組治療前后HBeAg的轉(zhuǎn)陰率。

1.6.4 KPS評(píng)分 3組患者治療前后均進(jìn)行評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分,比較三者差異。其中KPS體力評(píng)分采用Karonfsky評(píng)分法。

2 結(jié)果

2.1 生存率比較 對(duì)3組的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行Kaplan-Meier法進(jìn)行分析,對(duì)照組的中位數(shù)生存時(shí)間為35.25個(gè)月,第五年的生存率為20.9%;低暴露組的中位數(shù)生存時(shí)間為47.93個(gè)月,第五年生存率為33.3%;高暴露組的中位生存時(shí)間為65.81個(gè)月,第五年生存率為46.8%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)后,3組的生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.717,P<0.05)。見圖1。

圖1 生存分析圖

2.2 中醫(yī)證候積分 3組中醫(yī)證候積分比較見表1。

表1 3組中醫(yī)證候積分比較

2.3 治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率 對(duì)照組中治療前eAg陽性患者27例,低暴露組中治療前eAg陽性患者29例,高暴露組中治療前eAg陽性患者27例,3組療效比較χ2=14.538,P=0.001<0.05,療效差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 3組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

2.4 KPS評(píng)分 對(duì)比3組KPS評(píng)分,差異顯著(P<0.05),見表3。

表3 3組治療前后KPS評(píng)分比較

3 討論

鱉龍軟肝片是肝病重點(diǎn)?？扑兄频脑簝?nèi)制劑,有20余年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn),取得了較好的臨床療效,在肝病科、腫瘤科等科室應(yīng)用廣泛。該制劑組方主要由桃仁、莪術(shù)、鱉甲、地龍、茯苓、柴胡和白芍等組成,方中以桃仁、莪術(shù)為君,桃仁性苦平,莪術(shù)苦辛溫,皆入肝經(jīng),共奏破血祛瘀、消積散結(jié)之效。柴胡、白芍、鱉甲為臣,柴胡性苦微寒,經(jīng)歸肝膽,可行氣疏肝解郁;白芍性酸苦微寒,歸肝脾二經(jīng),具養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛作用;鱉甲性味咸微寒,入肝脾腎經(jīng),可滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)。柴胡升陽易劫肝陰,而白芍養(yǎng)肝血、鱉甲滋肝陰,既可防柴胡劫肝陰之嫌,又可防桃仁、莪術(shù)活血破血太過而傷正之弊。茯苓性味甘平為佐藥,入脾經(jīng),有益氣健脾,利水滲濕之效,亦可防前藥寒涼太過而傷胃。地龍性味寒咸,歸經(jīng)肝脾,有清熱、通絡(luò)、利尿之效,使藥力直達(dá)肝脾二臟,為之使。諸藥合用,共奏疏肝健脾、活血祛瘀之效,攻而不過,補(bǔ)而不滯,攻補(bǔ)兼施,標(biāo)本兼治。前期藥效學(xué)研究顯示:鱉龍軟肝湯有較好的抗慢性肝損傷、增加細(xì)胞免疫的作用[7]。同時(shí),課題組前期也通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鱉龍軟肝湯含藥血漿可促進(jìn)外周血樹突狀細(xì)胞的增殖[8],并進(jìn)一步證實(shí)鱉龍軟肝湯君藥桃仁的主要成分苦杏仁苷通過T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制HCC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移[9-10]。而在HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌臨床治療中發(fā)現(xiàn),鱉龍軟肝湯聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療,可有效降低栓塞綜合征的發(fā)生率,提高患者近期療效,改善患者生活質(zhì)量[11]。

研究結(jié)果顯示相較于對(duì)照組,鱉龍軟肝片對(duì)肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者具有延長五年生存期、改善中醫(yī)證候積分、促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰和改善生存質(zhì)量的效果(P<0.05)。該療法值得在臨床上推廣。但由于研究樣本量較小,有可能存在一定數(shù)據(jù)偏移,將進(jìn)一步聯(lián)合多中心繼續(xù)開展臨床研究。