耿可欣 劉 淼 栗克清 錢凌菲 張?jiān)剖纭?/p>

①河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(保定) 071000 ②河北省第六人民醫(yī)院(河北省精神衛(wèi)生中心,河北大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院,河北省重大精神與行為障礙疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室) △通信作者 E-mail：yunshucoffee@sina.com

抑郁癥(major depression disorder,MDD)是一種常見的精神障礙,其特征包括顯著和持續(xù)的情緒低落,興趣喪失和精力減退。根據(jù)2021年WHO的流行病學(xué)調(diào)查,全世界約有3.1億人患有抑郁癥,每年有超過700,000患者死于自殺,MDD已成為15～29 歲人口的第四大死因[1]。

目前,MDD的發(fā)病機(jī)制尚未明確,越來越多的研究者關(guān)注于環(huán)境因素在MDD發(fā)病機(jī)制中的作用[2-3]。童年期創(chuàng)傷(childhood trauma,CT)作為一種環(huán)境因素,它包括16歲之前的情感忽視、情感、身體或性虐待經(jīng)歷,它與抑郁或焦慮等精神疾病密切相關(guān)[4-6]。有研究表明,有CT的人更容易患抑郁癥,癥狀的嚴(yán)重程度與創(chuàng)傷程度、數(shù)目、持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[7-10]。因此,將童年創(chuàng)傷視為MDD診斷、治療、研究、預(yù)防和教育的關(guān)鍵因素[11],而這可能是通過免疫炎癥途徑介導(dǎo)的[12]。本文整理了近年來,免疫炎癥途徑介導(dǎo)的CT與抑郁癥相關(guān)性及機(jī)制的國(guó)內(nèi)外研究,從遺傳、免疫系統(tǒng)失衡兩個(gè)層面展開討論,旨在發(fā)現(xiàn)CT對(duì)抑郁癥影響的免疫學(xué)線索,重申探索這一領(lǐng)域的必要性,為今后開展的研究提供新思路。

1 DNA甲基化

表觀遺傳修飾是指DNA結(jié)構(gòu)包裝以及相關(guān)蛋白質(zhì)功能的變化,而DNA序列本身的結(jié)構(gòu)沒有改變,這種生物學(xué)機(jī)制通過影響基因的表達(dá)結(jié)果,修改中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域特定部分內(nèi)的后續(xù)蛋白質(zhì)翻譯[13],最終引起個(gè)體的生理反應(yīng)和生物學(xué)系統(tǒng)改變。DNA甲基化是研究最廣泛的表觀遺傳機(jī)制[14],它特指將甲基基團(tuán)添加到胞嘧啶核苷酸中,這一現(xiàn)象通常發(fā)生在CpG位點(diǎn),即DNA序列中胞嘧啶與鳥嘌呤間[15]。Cecil等人的研究表明,作為一種穩(wěn)定但對(duì)環(huán)境敏感的修飾,DNA甲基化提供了一種將環(huán)境影響轉(zhuǎn)化為生物效應(yīng)的方式[16]。近年的一些研究發(fā)現(xiàn),不僅僅局限在孤立特定的CpG位點(diǎn),CT造成的DNA譜差異也可能是基于染色質(zhì)構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄調(diào)控受到跨區(qū)域的一組甲基化或未甲基化胞嘧啶的影響[17-19]。Zhu的團(tuán)隊(duì)通過比較79對(duì)單卵雙胞胎外周血單核細(xì)胞的全基因譜,分析得出了39個(gè)與抑郁癥相關(guān)的甲基化區(qū)域,這些區(qū)域在與細(xì)胞因子分泌相關(guān)的生物學(xué)途徑中顯著富集[20]。

不僅如此,在臨床樣本中進(jìn)行的許多表觀基因組關(guān)聯(lián)分析(Epigenome-Wide Association Study,EWAS)研究報(bào)告也稱,暴露于童年創(chuàng)傷與炎癥相關(guān)基因的甲基化之間存在關(guān)聯(lián)[21]。例如,一項(xiàng)研究[22]發(fā)現(xiàn),在MDD樣本中,IL17A(一種由活化的T淋巴細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子,其結(jié)合受體由IL17RA編碼),IL17RA的甲基化與童年創(chuàng)傷之間存在正相關(guān);晚期MDD患者死后大腦的EWAS發(fā)現(xiàn),YOD1位點(diǎn)中的DNA發(fā)生了甲基化改變,該位點(diǎn)與在抑郁癥及炎癥的調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用[23-24]。同時(shí),近年的有些研究提示,創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度與編碼促炎細(xì)胞因子IL-6的基因前體區(qū)甲基化[25]、白細(xì)胞介素4(IL-4)啟動(dòng)子區(qū)甲基化的增加、白細(xì)胞介素8(IL-8)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子2(CSF2)的甲基化增加有關(guān)[26]。IL-4是一種抗炎細(xì)胞因子,而IL-8是一種促炎細(xì)胞因子,CSF2是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子,它們都具有促炎或抗炎性質(zhì)[27-28],這些研究發(fā)現(xiàn)將童年創(chuàng)傷相關(guān)的差異甲基化基因與免疫炎癥反應(yīng)聯(lián)系起來。

2 線粒體

線粒體起源于15億年前,是一種母體遺傳的環(huán)狀雙鏈線粒體DNA(mtDNA)[29],作為唯一含有本體基因組的非核細(xì)胞器,線粒體能夠通過代謝產(chǎn)物和神經(jīng)內(nèi)分泌因子反饋系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)炎癥過程,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來感知、整合和傳遞有關(guān)細(xì)胞環(huán)境的信息[30],其功能障礙與許多神經(jīng)精神疾病相關(guān)[31-32]。線粒體DNA或蛋白遺傳缺陷的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷,表現(xiàn)為神經(jīng)功能紊亂、腦物質(zhì)萎縮以及情感變化等[33-34]。

細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型的研究表明,過度的應(yīng)激壓力與線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化有關(guān)。長(zhǎng)期暴露于嚴(yán)重應(yīng)激壓力下,糖皮質(zhì)激素和相關(guān)代謝底物的循環(huán)水平會(huì)持續(xù)升高,這會(huì)促使細(xì)胞內(nèi)線粒體溝通網(wǎng)絡(luò)受到破壞甚至斷裂,導(dǎo)致線粒體DNA損傷、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[35]。而且,線粒體和機(jī)體免疫功能緊密聯(lián)系,這種關(guān)系可能進(jìn)一步將早期創(chuàng)傷的生理反應(yīng)與免疫系統(tǒng)生物學(xué)變化聯(lián)系起來[36]。根據(jù)線粒體的細(xì)菌進(jìn)化起源學(xué)說,循環(huán)細(xì)胞游離mtDNA(ccf-mtDNA)和其他線粒體成分將在細(xì)胞外充當(dāng)損傷相關(guān)分子模式(DAMP),并通過Toll樣受體激活先天免疫系統(tǒng)[37]。此外,線粒體功能障礙促進(jìn)免疫因子的產(chǎn)生,一項(xiàng)針對(duì)人類白細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),線粒體呼吸鏈活性與脂多糖誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生之間存在關(guān)聯(lián)[38],這表明線粒體呼吸能力改變可能導(dǎo)致促炎反應(yīng)的個(gè)體間變異。

童年創(chuàng)傷作為一種慢性環(huán)境應(yīng)激,其獨(dú)特性就體現(xiàn)在早期創(chuàng)傷壓力導(dǎo)致機(jī)體調(diào)節(jié)失調(diào)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間可能更嚴(yán)重,有些研究應(yīng)用產(chǎn)后母親分離(MS)(一種童年創(chuàng)傷的常用測(cè)試的模型)觀察到MS后嚙齒動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的線粒體功能障礙,與對(duì)照動(dòng)物相比,MS后的成年嚙齒動(dòng)物海馬中的活性氧增加、ATP生成減少、抗氧化水平降低[39-42],當(dāng)使用催產(chǎn)素(一種具有潛在抗炎和抗抑郁特性的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑)[43]、抗抑郁藥氟西汀等治療后,線粒體功能障礙的指標(biāo)有所改善[44]。這些研究表明生命早期應(yīng)激源的出現(xiàn)會(huì)誘發(fā)線粒體功能紊亂,而抗炎的干預(yù)措施會(huì)減弱早期應(yīng)激對(duì)嚙齒動(dòng)物線粒體功能的負(fù)面影響。迄今為止最大規(guī)模的一項(xiàng)線粒體研究中,Cai等人對(duì)比了11670名患有和不患復(fù)發(fā)性抑郁癥的中國(guó)女性,發(fā)現(xiàn)較高的唾液mtDNA甲基化與兒童性虐待史相關(guān)[45],有研究支持這一觀點(diǎn)[46]。Gumpp等人發(fā)現(xiàn),虐待史與外周血單核細(xì)胞(PMBC)中線粒體呼吸活性的增加呈正相關(guān),這兩者都與炎癥細(xì)胞因子的自發(fā)釋放增加有關(guān),而且有虐待史個(gè)體具有更高的能量需求[47]。這進(jìn)一步說明了童年期創(chuàng)傷可能會(huì)通過免疫途徑導(dǎo)致線粒體功能障礙,進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

3 IRS-CIRS軸

炎癥反應(yīng)性系統(tǒng)(IRS),即導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生的途徑,是MDD神經(jīng)生物學(xué)構(gòu)建的關(guān)鍵要素[48]。炎癥介質(zhì)可能與各種其他系統(tǒng)相互作用,如下丘腦-垂體-腎上腺軸、單胺和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及色氨酸分解物途徑、神經(jīng)發(fā)生/凋亡和線粒體生物發(fā)生,以增加MDD的患病風(fēng)險(xiǎn)或加速疾病進(jìn)展[49],而人體是一個(gè)奇妙的平衡體,機(jī)體極具智慧的開發(fā)出另外一套系統(tǒng)來拮抗或者補(bǔ)償IRS的影響,即補(bǔ)償免疫應(yīng)答系統(tǒng)(CIRS),該系統(tǒng)通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和T調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞的抑制活性發(fā)揮功能[50]。IRS和CIRS是整合免疫信號(hào)傳導(dǎo)過程的兩個(gè)要素,CIRS可以下調(diào)過度興奮的IRS并維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài),IRS的過度激活和CIRS的抑制會(huì)損害兩個(gè)系統(tǒng)之間的平衡,進(jìn)而引起炎癥甚至神經(jīng)毒性反應(yīng)。這種失衡往往由外源性因素引起,如細(xì)菌病毒侵襲、心理社會(huì)應(yīng)激因素等,比如本文討論的重點(diǎn)——CT[51]。

生理?xiàng)l件下,神經(jīng)叢、腦膜內(nèi)以及腦實(shí)質(zhì)中存在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,當(dāng)微生物入侵以及各種外源性應(yīng)激源或者自身免疫紊亂時(shí),將導(dǎo)致神經(jīng)免疫系統(tǒng)失調(diào)[52]。大腦中的急性免疫激活表現(xiàn)為多種免疫分子數(shù)量增加,如炎性細(xì)胞因子、補(bǔ)體蛋白、以及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)導(dǎo)致成年大鼠的抑郁行為[53]。IRS-CIRS軸的細(xì)胞因子、趨化因子和補(bǔ)體蛋白能調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)傳遞、灰質(zhì)和白質(zhì)神經(jīng)可塑性、學(xué)習(xí)和記憶等[54]。一些外周細(xì)胞因子可以穿過血腦屏障作用于整個(gè)大腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元,從而促進(jìn)正常的神經(jīng)生理過程[55]。但是大腦內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的增多可能導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)發(fā)生/凋亡和神經(jīng)可塑性紊亂,影響與抑郁癥相關(guān)的認(rèn)知、情感和行為[56]。

多項(xiàng)研究闡明了IRS-CIRS軸與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間的潛在相互作用。炎癥細(xì)胞因子能持續(xù)影響多巴胺[57]、5-羥色胺[58]、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸[59]等神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)過程及功能。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的激活分子激活免疫系統(tǒng),而抑制分子抑制免疫系統(tǒng),被激活或抑制的免疫系統(tǒng)反過來影響大腦中的神經(jīng)信號(hào)和穩(wěn)態(tài),簡(jiǎn)而言之,IRS-CIRS軸和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間存在著反饋系統(tǒng)?；诖?IRS-CIRS可能影響抑郁癥的發(fā)作、抑郁發(fā)作次數(shù)和預(yù)后[60]。

巨噬細(xì)胞是最重要的免疫輔助細(xì)胞之一,發(fā)揮著關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)作用。生命早期反復(fù)暴露于應(yīng)激下,將直接影響巨噬細(xì)胞分化、增殖、遷移潛力和數(shù)量[61]。斑馬魚體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)使用合成糖皮質(zhì)激素模擬早期應(yīng)激,巨噬細(xì)胞的吞噬能力降低,導(dǎo)致細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度增加[62]。巨噬細(xì)胞極化后分化為特定表型,并在微環(huán)境刺激下發(fā)揮特定功能,根據(jù)活化狀態(tài),巨噬細(xì)胞分為M1(經(jīng)典活化)和M2(交替活化);M1巨噬細(xì)胞具有促炎和抗微生物特性,而M2巨噬細(xì)胞本質(zhì)上是抗炎的,并促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織修復(fù)[63]。T淋巴細(xì)胞根據(jù)不同的細(xì)胞表面糖蛋白可以分為CD4+細(xì)胞或輔助T細(xì)胞(TH),以及CD8+T細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞。TH分化為各種譜系,如Th1、Th2、Th9、Th17和Treg細(xì)胞[64],這些免疫效應(yīng)細(xì)胞都具有促炎或者抗炎的免疫調(diào)節(jié)功能。

巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞不同的細(xì)胞因子譜及效應(yīng)功能確定了IRS-CIRS通路的功能屬性,發(fā)揮促炎作用的IRS由活化的M1細(xì)胞(分泌IL-1 + IL-6 + TNF-α),Th1細(xì)胞(分泌IL-2 + IL-12 + IFN-γ)和Th17細(xì)胞(分泌IL-17 + IL-6)組成;發(fā)揮抗炎作用的CIRS由活化的Th2細(xì)胞(分泌IL-4),Treg細(xì)胞(分泌IL-10 + TGF-β)、脂聯(lián)素和一些細(xì)胞因子受體(sIL-1RA,sIL-2R,sTNF-Rs)組成[60]。Th1細(xì)胞因子極化M1表型,源自M1巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子放大Th1反應(yīng)。相反,Th2細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)M2極化,M2巨噬細(xì)胞放大免疫調(diào)節(jié)以及免疫抑制的Th2和Treg細(xì)胞,所以,M1/M2和Th1/Th2系統(tǒng)之間的平衡作用維持IRS-CIRS免疫穩(wěn)態(tài),當(dāng)這種平衡被破壞時(shí)可導(dǎo)致慢性炎癥和免疫介導(dǎo)疾病[65]。

有薈萃分析報(bào)告了MDD患者外周血、腦脊液中促炎細(xì)胞因子、IRS驅(qū)動(dòng)因素(如IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-17)水平的增加,IRS介導(dǎo)因子(如IFN-γ和CCL2)在抑郁癥自殺患者的前額葉皮層表達(dá)降低[66-67]。Syed等人在從未接受過系統(tǒng)治療的MDD患者中發(fā)現(xiàn)了缺陷的IRS,具體表現(xiàn)為單核細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞活化減少和T細(xì)胞記憶減少[68],這說明MDD患者的IRS功能受限。另外,一項(xiàng)基于sIL-1RA、sTNF-R1和sIL-6R濃度增加的研究表明MDD患者IRS和CIRS的同時(shí)激活[69]。

在機(jī)體尚未發(fā)育成熟時(shí),免疫系統(tǒng)也處于“不成熟”階段,有學(xué)者將這稱為環(huán)境適應(yīng)的可塑性時(shí)期[70],如果在這一時(shí)期受到嚴(yán)重或長(zhǎng)期的應(yīng)激壓力,將影響免疫系統(tǒng)的成熟,甚至出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的超敏現(xiàn)象,有研究稱,應(yīng)用脂多糖刺激有CT的MDD患者外周血時(shí),與沒有經(jīng)歷童年創(chuàng)傷的MDD對(duì)照組相比,IRS顯著活躍,而CIRS表達(dá)缺陷[71],這提示,如果免疫系統(tǒng)在環(huán)境適應(yīng)可塑性時(shí)期受到應(yīng)激壓力的“攻擊”,這種攻擊可能會(huì)被免疫系統(tǒng)以某種形式記錄下來,當(dāng)再次遇到應(yīng)激源時(shí),免疫系統(tǒng)將出現(xiàn)IRS-CIRS軸失衡,進(jìn)而引發(fā)軀體或心理疾病。但是免疫系統(tǒng)是如何“記住”這些“攻擊”的,尚不可知,期待未來會(huì)更多的研究結(jié)果。

4 結(jié) 語

伴CT的抑郁癥是抑郁癥中一個(gè)特殊的亞型,這類患者具有易復(fù)發(fā)、癥狀重、病程長(zhǎng)、難治療、預(yù)后差的特點(diǎn),是臨床上的痛點(diǎn)問題,其病理生理機(jī)制復(fù)雜,缺乏更具針對(duì)性的治療方案,所以試圖從免疫系統(tǒng)入手,雖然免疫系統(tǒng)與抑郁癥的關(guān)系仍是一個(gè)先有雞還是先有蛋的問題,但是多個(gè)甲基化位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提示童年創(chuàng)傷可能通過改變表觀遺傳修飾,影響基因表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致免疫效應(yīng)物分泌異常,最終使機(jī)體成為精神或軀體疾病的“易感人群”,或者加重疾病的程度,增加治療難度等。未來,可以建立更大的中國(guó)人群樣本的伴CT抑郁癥亞型基因庫(kù),全面分析甲基化位點(diǎn)或區(qū)域,從而找到伴CT這類難治性抑郁癥靶向治療的新希望。另一方面,雖然目前的研究由于缺乏直接測(cè)量線粒體功能的指標(biāo)和方法,且臨床數(shù)據(jù)有限,但逆轉(zhuǎn)童年創(chuàng)傷誘導(dǎo)的線粒體功能障礙的潛力是無限的,值得進(jìn)一步探索。從IRS-CIRS軸來說,缺乏一致性的研究,IRS可能過度激活也可能有功能缺陷,同時(shí)很少有研究提供關(guān)于CIRS的證據(jù),或者 MDD患者存在IRS和CIRS的異常,這就需要對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行更加明確、深入的劃分,從而進(jìn)行更系統(tǒng)的研究。