杜凌穎，李忠連，楊瓊艷，佀艷婷，郭 穎

（1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南大理 671000；2.大理白族自治州婦幼保健院，云南大理 671000）

早產(chǎn)是指妊娠滿28 周而不足37 周的分娩〔1〕，每年全球早產(chǎn)兒分娩量約為1 500 萬(wàn)，早產(chǎn)平均發(fā)生率高達(dá)10%，高居妊娠并發(fā)癥首位〔2〕。感染是早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素之一，在引起早產(chǎn)的眾多病因中，感染約占25%～40%〔3〕。感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來(lái)相關(guān)研究聚焦于機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)及免疫平衡調(diào)節(jié)，妊娠過(guò)程中免疫平衡被打破引起的過(guò)度炎癥及炎癥因子的過(guò)度分泌可能是感染性早產(chǎn)發(fā)生的關(guān)鍵。輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th細(xì)胞）根據(jù)其分泌不同細(xì)胞因子被劃分為Th1 和Th2，Th1/Th2 免疫平衡是機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，也與正常妊娠的維持密切相關(guān)。正常妊娠產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡表現(xiàn)為Th2 占主要優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，Th1/Th2 免疫平衡的病理性失衡將導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等不良妊娠結(jié)局〔4〕，但Th1/Th2 免疫平衡參與感染性早產(chǎn)的具體機(jī)制尚不清楚。Th1/Th2 免疫平衡失衡可引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 等炎癥因子異常表達(dá)，這些炎癥因子均參與了妊娠過(guò)程，研究〔5〕發(fā)現(xiàn)感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦外周血及羊水中均存在這些炎癥因子的異常高表達(dá)。IL-6 的生物學(xué)功能主要通過(guò)Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3 （signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，同時(shí)JAK2-STAT3 信號(hào)通路作為機(jī)體炎癥調(diào)控的重要通路，也參與了正常妊娠的維持。本研究通過(guò)測(cè)定早產(chǎn)及足月分娩產(chǎn)婦外周血清中細(xì)胞因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-4、IL-6、TNF-α 表達(dá)水平以及胎膜組織中STAT3、核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）表達(dá)水平，探討Th1/Th2 免疫平衡偏移情況及其介導(dǎo)的JAK2-STAT3 信號(hào)通路傳導(dǎo)與感染性早產(chǎn)發(fā)生的機(jī)制，尋求其內(nèi)在的生物學(xué)功能和病理?yè)p傷相關(guān)性，揭示感染性早產(chǎn)炎癥調(diào)控信號(hào)通路，為對(duì)癥預(yù)防策略提供新的治療靶點(diǎn)，并篩選具有臨床價(jià)值的診斷因子。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年5月至2021年10月就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院的早產(chǎn)患者60 例為研究對(duì)象，將其納入早產(chǎn)組，根據(jù)早產(chǎn)組患者產(chǎn)后胎膜組織病理檢查結(jié)果分為感染性早產(chǎn)組（n=34）和非感染性早產(chǎn)組（n=26）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕、單胎、孕周明確、分娩孕周為28+0～36+6周者；②分娩方式為自然分娩、臨產(chǎn)后因產(chǎn)程異?；蛱壕狡刃衅蕦m產(chǎn)術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高齡產(chǎn)婦；②習(xí)慣性流產(chǎn)者；③合并有胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病以及合并甲亢、心臟病等妊娠期合并癥及并發(fā)癥者；④產(chǎn)前有外傷、性交史者；⑤近3 周有絨毛膜羊膜炎之外的其他急慢性感染性疾病者。將同期就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院的正常足月分娩、無(wú)其他妊娠期疾病及合并癥的單胎妊娠產(chǎn)婦20 例納入正常對(duì)照組。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 標(biāo)本采集 采集產(chǎn)婦分娩發(fā)動(dòng)時(shí)的外周血，離心后取上清液，-80 ℃保存待測(cè)；產(chǎn)婦排出胎盤后，剪取破口處3 cm×3 cm 全層胎膜組織1 塊，24 h內(nèi)經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋待測(cè)。

1.2.2 外周血清檢測(cè) 血清標(biāo)本恢復(fù)至室溫，采用ELISA 試劑盒檢測(cè)IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-6 表達(dá)水平，以上試劑盒均購(gòu)自泉州睿信生物科技有限公司。IFN-γ 代表Th1 型細(xì)胞因子，IL-4 代表Th2 型細(xì)胞因子，用IFN-γ/IL-4 表示Th1/Th2 免疫調(diào)節(jié)平衡指數(shù)（以下簡(jiǎn)稱“平衡指數(shù)”）。

1.2.3 胎膜組織檢測(cè) 胎膜組織石蠟切片經(jīng)蘇木精-伊紅染色后由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，根據(jù)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及組織結(jié)構(gòu)改變程度，診斷胎膜組織是否存在絨毛膜羊膜炎。胎膜組織石蠟切片按照免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)STAT3、NF-κB 蛋白在胎膜組織中的表達(dá)情況。免疫組織化學(xué)結(jié)果判定：細(xì)胞中未出現(xiàn)棕黃色顆粒者為陰性細(xì)胞，反之為陽(yáng)性細(xì)胞，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞顯色強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，其中，黃色為弱陽(yáng)性（計(jì)1 分）、棕黃色為陽(yáng)性（計(jì)2 分）、深棕黃色為強(qiáng)陽(yáng)性（計(jì)3 分）。使用Image-ProPlus 圖像分析軟件進(jìn)行圖像分析，每張切片隨機(jī)選取5 個(gè)視野，觀察高倍視野中的所有細(xì)胞，記錄陽(yáng)性染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，其中，0%～1%計(jì)0分、2%～10%計(jì)1 分、11%～50%計(jì)2 分、51%～80%計(jì)3 分、81%～100%計(jì)4 分。免疫組織化學(xué)評(píng)分（IHS值）=陽(yáng)性細(xì)胞顯色強(qiáng)度計(jì)分×陽(yáng)性染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計(jì)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用GraphPad Prism 9.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x± s）描述，使用單因素方差分析（方差齊）或Brown-Forsythe方差分析（方差不齊）進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用［M（Q）］描述，使用K-W 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 各組產(chǎn)婦年齡、孕次比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。早產(chǎn)組產(chǎn)婦孕周明顯少于正常對(duì)照組產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；感染性早產(chǎn)組與非感染性早產(chǎn)組產(chǎn)婦孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 臨床資料比較（x±s）

2.2 外周血清IFN-γ、IL-4 表達(dá)水平及平衡指數(shù)比較 與正常對(duì)照組比較，早產(chǎn)組的IFN-γ 水平顯著升高，IL-4 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與非感染性早產(chǎn)組比較，感染性早產(chǎn)組的IFN-γ 水平顯著升高，IL-4 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。比較各組平衡指數(shù)可知，感染性早產(chǎn)組顯著高于其他2組，非感染性早產(chǎn)組顯著高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明，在早產(chǎn)組中，尤其是感染性早產(chǎn)組，Th1/Th2 免疫平衡具有明顯向Th1 方向偏移趨勢(shì)。見表2。

表2 IFN-γ、IL-4 表達(dá)水平及平衡指數(shù)比較（x±s）

2.3 外周血清TNF-α、IL-6 表達(dá)水平比較 感染性早產(chǎn)組的TNF-α、IL-6 水平顯著高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與正常對(duì)照組比較，非感染性早產(chǎn)組的TNF-α 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但I(xiàn)L-6 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 TNF-α、IL-6 表達(dá)水平比較（pg/mL，x±s）

2.4 胎膜組織病理學(xué)改變 感染性早產(chǎn)組胎膜組織滿視野遍布中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分浸潤(rùn)蛻膜絨毛膜，并有羊膜組織水腫，且部分細(xì)胞已破裂溶解，組織正常形態(tài)消失；非感染性早產(chǎn)組和正常對(duì)照組胎膜組織均未見明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞排列整齊，組織完整性好，羊膜層無(wú)水腫。見圖1。

2.5 胎膜組織中STAT3、NF-κB 表達(dá)水平比較 感染性早產(chǎn)組的STAT3、NF-κB 水平顯著高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與正常對(duì)照組比較，非感染性早產(chǎn)組的STAT3、NF-κB 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4，圖2～3。

圖2 胎膜組織中STAT3 表達(dá)

圖3 胎膜組織中NF-κB 表達(dá)

表4 STAT3、NF-κB 表達(dá)水平比較（IHS 值）

3 討論

早產(chǎn)發(fā)生率居高不下，嚴(yán)重威脅母嬰健康。感染是早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素之一〔2〕，但感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，探究感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制，尋求其內(nèi)在的生物學(xué)功能和病理?yè)p傷相關(guān)性至關(guān)重要。分娩的最終發(fā)動(dòng)機(jī)制是前列腺素的合成及分泌，而基質(zhì)金屬蛋白酶、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放和細(xì)胞因子表達(dá)等也在分娩發(fā)動(dòng)中起到協(xié)同作用〔6-7〕，當(dāng)孕婦機(jī)體出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)，往往會(huì)導(dǎo)致未足月分娩發(fā)動(dòng)，孕婦機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)可能是感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。Th1/Th2 免疫平衡及JAK2-STAT3 信號(hào)通路作為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，在妊娠維持中扮演著重要角色。TNF-α 和IL-6 是目前被廣泛研究，且已被證實(shí)與妊娠結(jié)局密切相關(guān)的炎癥因子，TNF-α 作為典型Th1 型細(xì)胞因子，可通過(guò)激活Toll 樣受體4（Toll-like receptor-4，TLR4）-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)IL-6 的合成與分泌，而IL-6作為機(jī)體重要的炎癥因子，同時(shí)也是Th2 型細(xì)胞因子，其大部分生物學(xué)功能均需通過(guò)激活JAK2-STAT3 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。由此推測(cè)，Th1/Th2 免疫平衡與JAK2-STAT3 信號(hào)通路可能通過(guò)某種相互作用，共同參與到感染性早產(chǎn)發(fā)病中，但其具體的作用方式及造成的影響尚不清楚，需進(jìn)行深入探索。

Th1 主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α、TNF-β 等炎癥因子；Th2 主要介導(dǎo)體液免疫，分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 等抗炎因子〔8〕。Th1、Th2 分泌的多種細(xì)胞因子共同構(gòu)建了復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，維持著母胎免疫平衡，保證妊娠正常進(jìn)行。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)正常妊娠的母體免疫微環(huán)境表現(xiàn)為“Th2 偏移”現(xiàn)象〔9〕，且Th1/Th2免疫平衡向Th1 方向偏移往往與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。Salek 等〔10〕研究表明在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)小鼠模型外周血中同時(shí)存在Th1 型細(xì)胞因子的明顯高表達(dá)及Th2 型細(xì)胞因子的明顯低表達(dá)；周美茜等〔11〕在胎膜早破產(chǎn)婦單個(gè)外周核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)Th1 型細(xì)胞因子表達(dá)水平較正常妊娠產(chǎn)婦明顯升高，而Th2 型細(xì)胞因子表達(dá)水平則明顯降低，且發(fā)生胎膜早破的孕周越小，Th1 型細(xì)胞因子的高表達(dá)越明顯。在本研究中，早產(chǎn)組產(chǎn)婦的外周血清中Th1 型細(xì)胞因子IFNγ、TNF-α 表達(dá)水平均較正常對(duì)照組升高，且伴有感染時(shí)，細(xì)胞因子高水平表達(dá)結(jié)果更顯著；同時(shí)Th2型細(xì)胞因子IL-4 在早產(chǎn)組產(chǎn)婦的外周血清中出現(xiàn)了表達(dá)下降現(xiàn)象，且在感染性早產(chǎn)組中下降更明顯。綜上所述，無(wú)論早產(chǎn)產(chǎn)婦是否伴有感染，Th1/Th2免疫平衡均向Th1 方向偏移，而當(dāng)早產(chǎn)產(chǎn)婦伴有感染時(shí)，這種偏移更加明顯。具體機(jī)制可能是當(dāng)母體受到外來(lái)病原體攻擊時(shí)，機(jī)體細(xì)胞免疫加強(qiáng)，Th1 型細(xì)胞活躍，分泌大量IFN-γ、TNF-α 等炎癥因子，誘發(fā)機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，同時(shí)過(guò)度表達(dá)的IFN-γ 可抑制Th2 型細(xì)胞功能，使IL-4、IL-10 等抗炎因子表達(dá)水平降低，進(jìn)一步加劇了機(jī)體炎癥反應(yīng)的失調(diào)。在Th1 型細(xì)胞高表達(dá)和Th2 型細(xì)胞低表達(dá)的共同作用下，Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向嚴(yán)重偏移，機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，最終引起分娩發(fā)動(dòng)，從而導(dǎo)致感染性早產(chǎn)的發(fā)生。

值得注意的是，IL-6 作為一種多效應(yīng)的Th2 型細(xì)胞因子，因其能調(diào)控多種炎癥急性期反應(yīng)蛋白的轉(zhuǎn)錄，主要效應(yīng)表現(xiàn)為增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，故被劃分為炎癥因子〔12〕。IL-6 參與正常妊娠的全過(guò)程，隨著孕期的延長(zhǎng)，IL-6 表達(dá)水平逐漸增長(zhǎng)。IL-6 在感染性早產(chǎn)中也發(fā)揮著重要作用，當(dāng)病原體侵犯羊膜腔，機(jī)體啟動(dòng)免疫反應(yīng)，蛻膜、絨毛膜、羊膜等妊娠組織產(chǎn)生大量的IL-6 等炎癥因子，促進(jìn)前列腺素的合成與分泌，促使宮頸成熟，誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。Gomez-lopez 等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，在合并絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)產(chǎn)婦的羊水中，IL-6 表達(dá)水平顯著高于無(wú)絨毛膜羊膜炎的產(chǎn)婦，且感染性胎膜早破的產(chǎn)婦血清中IL-6 含量顯著升高，而未合并感染的胎膜早破產(chǎn)婦血清中IL-6 含量無(wú)明顯升高。

NF-κB 相關(guān)信號(hào)通路的激活是引起IL-6 釋放的關(guān)鍵因素。NF-κB 是一種免疫反應(yīng)蛋白，可作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與機(jī)體炎癥應(yīng)答及調(diào)節(jié)。Catalano等〔13〕研究證實(shí)宮內(nèi)感染會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB 激活造成炎癥因子與抗炎因子平衡被破壞，從而誘發(fā)早產(chǎn)。在TNF-α 等炎癥因子刺激下，TLR4-NF-κB 信號(hào)通路被激活，炎癥調(diào)控因子NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)移，與靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的NF-κB 結(jié)合序列結(jié)合，激活I(lǐng)L-6 等多種促炎因子的相關(guān)基因，導(dǎo)致IL-6 等炎癥因子的表達(dá)水平升高〔14〕，反之，IL-6 的釋放亦能增強(qiáng)NF-κB 的活化〔15〕。本研究中胎膜組織中NF-κB 表達(dá)水平變化趨勢(shì)與外周血清中IL-6相同，二者在感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)均出現(xiàn)了顯著高表達(dá)，但在非感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)二者表達(dá)水平與正常足月分娩產(chǎn)婦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了在感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)不僅存在Th1/Th2免疫平衡向Th1 方向的病理性偏移，且高表達(dá)的Th1 型細(xì)胞因子TNF-α 等還通過(guò)激活TLR4-NFκB 信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)IL-6 等相關(guān)炎癥因子的大量合成分泌，引發(fā)聯(lián)級(jí)炎癥反應(yīng)失控。

近年來(lái)，感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究多聚焦于母胎界面免疫微環(huán)境及相關(guān)分子信號(hào)通路，包括JAK-STAT、TLR4-NF-κB 以及環(huán)氧合酶2 等多條信號(hào)通路。母胎界面主要由胎膜、蛻膜及子宮組成，一旦母胎界面微環(huán)境免疫平衡失調(diào)，產(chǎn)生過(guò)度炎癥，將直接引發(fā)宮頸軟化、宮縮發(fā)動(dòng)及胎膜早破等系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生。JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)通路作為近年來(lái)被廣泛研究的、最典型的炎癥相關(guān)信號(hào)通路之一，在母胎界面免疫調(diào)節(jié)及正常妊娠的維持中至關(guān)重要。JAK2-STAT3 信號(hào)通路由JAK 相關(guān)受體、JAK、STAT 三部分組成，JAK 是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)，其中JAK2 廣泛存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞中，主要作用是介導(dǎo)配體和受體間信號(hào)傳導(dǎo)；STAT3 是STAT 蛋白家族中的一員，與JAK2 共同形成了JAK2-STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔16〕。JAK2-STAT3 信號(hào)通路的正常激活在維持正常妊娠中不可缺少，Hiraoka等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)孕鼠的子宮上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中均存在STAT3 的高表達(dá)，且通過(guò)不同的途徑協(xié)同控制子宮的容受性和胚胎著床過(guò)程，而敲除STAT3 基因的小鼠會(huì)表現(xiàn)出胚胎著床失?。籒akamura 等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)孕鼠體內(nèi)STAT3 的活性與傳導(dǎo)受到抑制，將出現(xiàn)胚胎吸收現(xiàn)象。本研究發(fā)現(xiàn)在感染性早產(chǎn)組的胎膜組織中，STAT3 表達(dá)水平顯著高于非感染性早產(chǎn)組和正常對(duì)照組，且非感染性早產(chǎn)組的STAT3 表達(dá)水平較正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦母胎界面存在JAK2-STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活。STAT3 表達(dá)水平變化趨勢(shì)與IL-6、NF-κB 一致。

本研究發(fā)現(xiàn)：在感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦機(jī)體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡表現(xiàn)為向Th1 方向的病理性偏移，外周血清中IL-6、TNF-α 及胎膜組織中NFκB、STAT3 表達(dá)水平異常升高；然而，在非感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡雖也表現(xiàn)為向Th1 方向的病理性偏移和TNF-α 的高表達(dá)，但I(xiàn)L-6、NF-κB、STAT3 表達(dá)水平較正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，Th1/Th2 免疫平衡可通過(guò)TNF-α、NF-κB、IL-6、JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)從而介導(dǎo)JAK2-STAT3 信號(hào)通路參與感染性早產(chǎn)的發(fā)生，這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)僅在感染性早產(chǎn)中被發(fā)現(xiàn)。機(jī)制可能是發(fā)生感染時(shí)，宿主的巨噬細(xì)胞和妊娠組織的淋巴細(xì)胞被激活，Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向發(fā)生偏移，TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8 等促炎因子和前列腺素E2 和F2，以及基質(zhì)金屬蛋白酶合成增加，高表達(dá)的IFN-γ 抑制了Th2 細(xì)胞功能，導(dǎo)致Th2 型細(xì)胞因子IL-4 表達(dá)明顯降低，進(jìn)一步加劇了Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向偏移，使機(jī)體免疫平衡失調(diào)加重。大量分泌的TNF-α 通過(guò)激活TLR4-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)IL-6 的過(guò)量分泌〔14〕，在過(guò)量IL-6 的刺激下，JAK2-STAT3 信號(hào)通路信號(hào)延長(zhǎng)，活化的JAK2-STAT3 通路可促使CD4+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)維甲酸相關(guān)孤核受體-γt，進(jìn)而使之分化為Th17 細(xì)胞，Th17 細(xì)胞可促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞釋放IL-6、TNF-α 等炎癥因子，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)〔19〕，機(jī)體免疫平衡失調(diào)及過(guò)度炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致感染性早產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡可通過(guò)TNF-α、NF-κB、IL-6、JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)從而介導(dǎo)JAK2-STAT3 信號(hào)通路參與感染性早產(chǎn)的發(fā)生，但由于本研究納入的樣本量相對(duì)較少，且未在非感染性早產(chǎn)組中發(fā)現(xiàn)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象，需進(jìn)一步探究出現(xiàn)該差異的原因。