蔡學(xué)坤, 何少勇, 楊薪, 趙燕珍, 徐仲, 張園△

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省婦產(chǎn)疾病醫(yī)學(xué)研究中心(廣東廣州 510150); 2廣州荔灣區(qū)人民醫(yī)院急診科外科(廣東廣州 510370)

肌肉減少癥簡(jiǎn)稱肌少癥(sarcopenia),是一種進(jìn)行性、全身性骨骼肌質(zhì)量和肌肉功能下降、具有嚴(yán)重的臨床后果的一種疾病,目前已成為全球的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[1]。肌少癥的發(fā)病隨年齡增長(zhǎng)而增加,北京地區(qū)超過80歲的老年人中肌少癥的患病率是53.2%[2]。據(jù)推測(cè),目前全球約有5千萬人罹患肌少癥,到2050年肌少癥的患病人數(shù)預(yù)計(jì)將高達(dá)5億[3]。肌少癥一直被認(rèn)為是老年綜合征的組成部分,并與衰老過程密切相關(guān)。肌少癥不僅會(huì)增加跌倒、骨折等嚴(yán)重不良結(jié)局,甚至增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果亦表明,合并肌少癥的慢性病患者的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯大于無肌肉減少癥組,且住院時(shí)間、日常護(hù)理費(fèi)均明顯升高[5]?？傊?研究肌少癥的發(fā)病和機(jī)制成為人們迫切解決的問題。肌少癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,主要包括慢性炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、激素變化、器官功能障礙、慢性疾病和藥物等。近年來,研究者們發(fā)現(xiàn)了肌少癥的其他發(fā)病機(jī)制,主要有線粒體功能障礙[6]、胰島素抵抗[7]和細(xì)胞內(nèi)鈣改變[8]。這些機(jī)制為人們更好地診療肌少癥提供了更廣泛的思路。隨著“腸道-微生物組”的完成,學(xué)者們提出“腸道-微生物組-肌肉軸”假說[9]。胃腸環(huán)境可以通過改變營(yíng)養(yǎng)和能量代謝、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、增加胰島素敏感性和影響線粒體功能等影響肌肉質(zhì)量及功能[10]。國(guó)外體內(nèi)、體外的研究均提示,胃腸道環(huán)境和肌少癥的預(yù)后密切相關(guān),但是目前這方面的研究仍處于開始階段,國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)報(bào)道。胃腸環(huán)境主要包括胃動(dòng)力和胃腸激素兩方面,胃動(dòng)力因素是胃腸道功能紊亂的重要因素之一。老年人的胃腸動(dòng)力減低,老年人因伴隨著衰弱,缺乏活動(dòng)等因素,導(dǎo)致胃動(dòng)力差,尤其是長(zhǎng)期臥床的患者。胃腸激素常見的有膽囊收縮素(CCK)、胰高血糖素-1(GLP-1)、肽YY(PYY)和胃饑餓素(Ghrelin),已有研究發(fā)現(xiàn),這些激素與胃腸動(dòng)力和食欲密切項(xiàng)關(guān),可能是人體衰弱的一個(gè)重要早期改變[11-12]。但是胃腸環(huán)境與肌少癥的關(guān)系還不清楚。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科從2022年1月開展了床旁超聲檢測(cè)胃動(dòng)力,為明確老年胃腸功能提供了新的方法。因此,本研究立足于科室特色,采用回顧性調(diào)查方法收集在我院老年科住院并完成了胃腸動(dòng)力檢測(cè)的患者,分析并比較他們的胃腸動(dòng)力和胃腸道激素的變化,為探討肌少癥的發(fā)病和診療提供的新的思路和治療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集了2022年3—8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年科年齡>60歲的住院患者230例進(jìn)行研究。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>60歲,能獨(dú)立生活;(2)能配合抽血、老年綜合評(píng)估、問卷、人體成分分析、握力和胃動(dòng)力檢測(cè)等。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重心臟、肝腎及胃腸道疾病、炎癥性肌病、帕金森病、老年性癡呆、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;(2)無法進(jìn)行正常的溝通和飲食的昏迷或者高熱等重癥患者;(3)過去6個(gè)月內(nèi)合并有不穩(wěn)定心絞痛的冠心病、2型糖尿病糖化血紅蛋白>7.0%和慢性心功能不全(EF<50%)急性發(fā)作患者;(4)過去6個(gè)月內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素、抗凝藥、質(zhì)子泵抑制劑、胃動(dòng)力藥物、精神類藥物等影響胃動(dòng)力的藥物;(5)不愿意參加本研究或不愿意提供書面知情同意書。

最終共有104例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究。所有入選者均告知本臨床試驗(yàn)的目的,征得其同意后簽署廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理審查委員會(huì)認(rèn)證的知情同意書(批準(zhǔn)文號(hào):醫(yī)倫會(huì)審[2023]第023號(hào))。

1.2 方法

1.2.1 主要指標(biāo) (1)肌肉質(zhì)量:采用人體成分儀(InBody 200),此儀器采用生物電阻抗(BIA)的原理[13]。分析結(jié)果包含骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、脂肪、去脂肪體重等。骨骼肌指數(shù)(SMI)=骨骼肌質(zhì)量/身高2(kg/m2)。(2)肌肉力量(HS):肌肉力量采用握力試驗(yàn),使用手持式測(cè)量?jī)x(Tokyo,Japan)測(cè)量站位肘關(guān)節(jié)90°屈曲時(shí)患者的握力。測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)手3次結(jié)果的平均值為患者的握力。(3)肌肉功能:采用6 m步速(GS)來評(píng)估軀體功能該測(cè)試分為兩項(xiàng),分別用平常以及最快速度走完6 m計(jì)算步速(m/s),重復(fù)測(cè)試2次,取時(shí)間最短的一次為最終結(jié)果。

1.2.2 分組 本研究分組根據(jù)AWGS2[14]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組:(1)SIM:男<7.0 kg/m2,女<5.7 kg/m2;(2)HS:男<28 kg;女<18 kg;(3)肌肉功能:GS<1.0 m/s。肌少癥前期組:符合上訴標(biāo)準(zhǔn)的(1)+(2)或(1)+(3);嚴(yán)重肌少癥組:符合上訴的(1)+(2)+(3)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 老年醫(yī)學(xué)綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和臨床資料的收集 CGA是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的評(píng)估技術(shù),主要評(píng)估患者的軀體情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、共病、多重用藥、功能狀態(tài)、心理情況等。所有患者入院后由老年專科醫(yī)生完成CGA[15],本研究中采用的量表如下:多種疾病合并癥采用查爾森合并癥指數(shù)(CCI)、老年人認(rèn)知狀態(tài)采用簡(jiǎn)易中文版精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力(IADL)采用Barthel Index(BI)評(píng)分、抑郁評(píng)分采用中國(guó)老年抑郁量表(SDS)、營(yíng)養(yǎng)狀況采用簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)分(MNA-SF);衰弱狀況符合以下幾個(gè)方面:(1)不明原因體重下降;(2)疲乏;(3)握力下降;(4)行走速度下降;(5)軀體活動(dòng)降低(體力活動(dòng)下降)。尿失禁:采用尿失禁問卷表簡(jiǎn)表評(píng)估。小腿圍的測(cè)量:測(cè)量小腿圍(腿肚圍)時(shí),姿勢(shì)同上,檢測(cè)者將帶尺在小腿最粗壯處以水平位繞其一周計(jì)量、測(cè)量單位為厘米(cm),精確到小數(shù)點(diǎn)后一位。跌倒風(fēng)險(xiǎn)采用Morse老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(MFS);得分越高,表明受試?yán)夏耆税l(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)越高。跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):<25分為低度風(fēng)險(xiǎn),25～45分為中度風(fēng)險(xiǎn),>45分為高度風(fēng)險(xiǎn)。其他臨床資料包括年齡、身高、體重和文化程度等由入院后專科護(hù)士完成。

1.3 胃排空時(shí)間試驗(yàn)[16](gastric emptying time,GET) 所有入選者均禁食水12 h,以半臥位行胃竇部超聲探查,通過口服300 mL適宜溫度開水(37～40℃),應(yīng)用改良超聲胃竇單切面法測(cè)量,具體方法:將B超探頭縱向放置于中上腹部即劍突下位置(以肝左葉、腸系膜上靜脈以及腹主動(dòng)脈作為觀察胃竇的標(biāo)志區(qū)域),探頭標(biāo)記點(diǎn)指向頭部,因胃竇有自主收縮運(yùn)動(dòng),當(dāng)胃竇舒張呈現(xiàn)最大面積時(shí),凍結(jié)該畫面進(jìn)行測(cè)量,分別在空腹、胃腔充盈后即刻及第5、10、20、40和60分鐘測(cè)量各時(shí)間點(diǎn)的胃竇部面積,并與其空腹時(shí)胃竇面積作比較。如某時(shí)刻與空腹時(shí)胃竇面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在此節(jié)點(diǎn)胃內(nèi)容物已基本排空,求得GET。檢查期間受試者需保持上述體位不變,盡量減小因不同活動(dòng)強(qiáng)度影響胃排空功能而產(chǎn)生的誤差。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 留取納入者的空腹靜脈血5 mL,室溫靜置30 min后,分離上清液,進(jìn)行檢測(cè),所有檢測(cè)使用專業(yè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè),操作流程見試劑盒說明書。CCK、GLP-1、PYY和Ghrelin購(gòu)自美國(guó)RayBio Human公司,nesfatin-1試劑盒夠自美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals 公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,采用秩和檢驗(yàn)。分類數(shù)據(jù)采用計(jì)數(shù)(N)和百分比(%)表示,采用2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組的臨床資料分析 本研究最后共納入104例患者,其中男86例,女18例,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)將人群分成3組:非肌少癥組31例(29.8%)、肌少癥前期組26例(25.0%)和肌少癥組47例(45.2%)。肌少癥組的平均年齡(86.3±4.9)歲,高于其他兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組之間骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、瘦體重、去脂體重、脂肪、小腿圍、BI、IADL、MMSE、握力和尿失禁指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但3組之間CCI、虛弱和跌倒評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肌少癥組與肌少癥前期組相比,在性別、BI、IADL、MMSE和握力相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與非肌少癥組相比,在BMI、骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、瘦體重、去脂體重、小腿圍和IADL評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但是與肌少癥前期組相比,這些指標(biāo)差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床情況分析結(jié)果

2.2 不同組的胃竇部面積和GET比較結(jié)果 3組空腹時(shí)檢測(cè)的胃竇部面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),服用300 mL水后觀察胃竇面積的變化,在即刻時(shí)胃竇部面積已經(jīng)明顯增大,在第5和10分鐘后測(cè)量各組胃竇部面積均明顯增大,3組間胃竇部面積無明顯變化(P>0.05),3組的GET時(shí)間均一致;在第20和40 分鐘時(shí)3組胃竇部面積變化開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在20 min時(shí)非肌少癥組的胃竇部面積已經(jīng)恢復(fù)了空腹時(shí)的水平(P>0.05),但其余兩組仍未恢復(fù),肌少癥組和肌少癥前期組的GET時(shí)間出現(xiàn)延長(zhǎng);在第40分鐘時(shí),肌少癥前期組胃竇部面積也恢復(fù)到空腹水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),在60 min時(shí)肌少癥組胃竇部面積才恢復(fù)至空腹水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示肌少癥胃排空時(shí)間明顯延長(zhǎng),肌少癥前期組稍延長(zhǎng),見表2。

表2 各組胃竇部面積的變化

2.3 各組CCK GLP-1,PYY和nesfatin的比較結(jié)果 肌少癥組CCK濃度明顯高于非肌少癥組和肌少癥前期組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血漿GLP-1和PYY濃度在3組之間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,肌少癥組的空腹GLP-1和PYY濃度顯著較高,與非肌少癥組和肌少癥前期組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組之間血漿nesfatin-1濃度差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組之間血漿Ghrelin也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 各組CCK、GLP-1、PYY、Nasfatin-1和Ghrelin的變化

3 討論

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化,人們?cè)絹碓街匾暲夏耆思膊〉难芯?肌少癥必定成為未來老年人的共病和特病。然而,老年肌少癥患者腸道激素和胃腸道功力之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)尚未有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥與胃排空時(shí)間有顯著相關(guān)性,且胃腸激素有不同的變化。老年肌少癥患者組血漿中CCK、GLP-1和PYY高于無肌少癥組。本研究結(jié)果提示,肌少癥患者胃排空時(shí)間延長(zhǎng)而導(dǎo)致胃動(dòng)力差和胃腸激素改變是肌少癥的的重要危險(xiǎn)因素。

以往研究提示,胃動(dòng)力是影響正常食欲的關(guān)鍵因素之一。較早有研究比較了年老體弱者、非年老體弱者和年輕人的胃排空時(shí)間,結(jié)果顯示年老體弱者的餐后早胃排空時(shí)間延長(zhǎng);該研究還提示,胃竇順應(yīng)性低導(dǎo)致空腹胃竇容積增加和餐后早期胃排空加速,進(jìn)而影響了食欲最終導(dǎo)致虛弱[17-19]。有學(xué)者觀察了在接受胰十二指腸切除術(shù)的患者中觀察到肌少癥和胃排空延遲之間存在顯著相關(guān)性。國(guó)內(nèi)暫時(shí)無肌少癥與胃動(dòng)力這方面的研究,本研究通過改良的超聲技術(shù)測(cè)量胃竇面積和食物排空時(shí)間來評(píng)價(jià)胃動(dòng)力。結(jié)果顯示,老年人肌少癥液體胃排空時(shí)間與其他組存在明顯差異。肌少癥組在進(jìn)食后60 min才能完全恢復(fù)到進(jìn)食前的狀態(tài),說明這組患者胃排空能力最差,肌少癥前期組在進(jìn)食后40 min后恢復(fù)進(jìn)食前狀態(tài),說明這組患者胃排空能力降低,但是仍高于肌少癥組,提示了胃排空能力的降低是發(fā)生肌少癥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

胃腸激素是調(diào)節(jié)胃腸功能的另一重要因素。胃腸激素刺激胃迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)回路并影響腸動(dòng)力和飽腹感,從而引起厭食和進(jìn)食[20]。胃腸激素可分為兩組:具有抑制食欲功能的因子,包括CCK、PYY、GLP-1等;促進(jìn)食欲功能的因子,如Ghrelin和胃動(dòng)素nesfatin-1。事實(shí)上,衰老對(duì)胃腸激素有影響,有學(xué)者提出CCK水平隨年齡增長(zhǎng)而增加,并嚴(yán)重影響老年人的食欲,老年人的食欲均下降可能與CCK的分泌增加有關(guān)[21]。CCK在飲食中的蛋白質(zhì)和脂肪酸的作用下從十二指腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中釋放,主要通過迷走神信號(hào)傳導(dǎo),包括降低胃動(dòng)力、抑制胃泌素分泌、調(diào)節(jié)膽囊收縮和減少胃酸分泌。因此,CCK是一種抑制食欲功能激素。有足夠的證據(jù)表明,衰老會(huì)改變CCK濃度。在一項(xiàng)針對(duì)老年虛弱患者的研究中,觀察到與非虛弱老年人相比,虛弱老年人的餐后CCK峰值略高[22]。最近的一項(xiàng)薈萃分析證明了胃腸激素與衰老之間的關(guān)聯(lián)。比較老年健康成人和年輕成人,發(fā)現(xiàn)老年人(平均年齡73歲)的瘦素、CCK和PYY濃度更高,而饑餓素和GLP-1的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23],他們的研究與本研究結(jié)果相類似。

GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌,主要位于回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸,主要在餐后期間釋放。GLP-1最顯著的作用是刺激胰島素和增加組織對(duì)葡萄糖的攝取。然而,GLP-1對(duì)消化過程也有其他調(diào)節(jié)作用,包括飽腹感增強(qiáng)、胃腸動(dòng)力延遲和酸分泌增加。在既往研究中,GLP-1未隨年齡最終增加。然而,與健康老年人相比,年老體弱者的GLP-1水平有升高趨勢(shì),但趨勢(shì)不顯著。GLP-1也可影響肌肉,最近的一項(xiàng)研究表明,GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)肌肉萎縮具有治療作用[24]。本研究的結(jié)果顯示,雖然在肌少癥前期組的GLP-1水平還低于無肌少癥,但是在肌少癥組的GLP-1明顯高于無肌少癥組。PYY由胃腸道L細(xì)胞釋放,主要在回腸和結(jié)腸,受到腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的刺激。PYY的釋放也受到其他激素的調(diào)節(jié),包括CCK和GLP-1。PYY可延遲胃排空、抑制腸動(dòng)力并抑制胰腺分泌?？傊?CCK、GLP-1和PYY升高與食欲下降密切相關(guān),從而影響肌肉合成。在我們的研究中,老年(平均年齡86.9歲)肌肉減少癥患者中,CCK、GLP-1和PYY在3組中的血清水平顯著較高,提示抑制食欲的胃腸因子,如CCK、GLP-1和PYY,與老年人肌肉減少癥有重要關(guān)系。相反,促進(jìn)食欲的因素如Ghrelin和nesfatin-1在本研究中未顯示明顯變化。Ghrelin直接促進(jìn)食欲加速胃排空,并參與胃和大腦之間的交流,Ghrelin不僅影響消化,還刺激生長(zhǎng)激素的分泌影響代謝加速衰老。Ghrelin主要在空腹時(shí)在胃內(nèi)產(chǎn)生,在外周和中樞均起作用。有研究在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)Ghrelin在維持肌肉老化中發(fā)揮重要作用。一般認(rèn)為衰老個(gè)體的Ghrelin水平低于年輕人;然而,最近的研究表明,老年人中的Ghrelin水平無顯著變化,血清Ghrelin水平的變化與衰老的關(guān)系還需要進(jìn)一步明確。本研究中,老年人在3組之間的血清Ghrelin水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此,我們只能猜測(cè)Ghrelin與老年肌肉減少癥的相關(guān)性較低。

Nesfatin-1是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型神經(jīng)肽,在攝食的調(diào)控機(jī)制中起重要作用,與肥胖和2型糖尿病有著重要的關(guān)系。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴肥胖患者nesfatin-1水平顯著低于正常人,nesfatin-1可能通過影響攝食行為及攝食相關(guān)激素參與了肥胖糖尿病患者的病理生理過程。但是目前關(guān)于nesfatin-1參與機(jī)體的代謝調(diào)但調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完善。本研究初步分析了nesfatin-1在不同肌少癥組的表達(dá),研究顯示血清nesfatin-1在3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,關(guān)于nesfatin-1與肥胖、肌少癥的關(guān)系還需要更多的研究來證實(shí)。

本研究針對(duì)目前較熱的肌少癥和胃動(dòng)力因素進(jìn)行了回顧性分析,初步證明了老年肌少癥患者胃排空時(shí)間明顯延長(zhǎng),并證實(shí)了老年肌少癥血CCK、GLP-1和PYY水平明顯升高。但在我們的研究中,Ghrelin和nesfatin-1水平在各組變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,需要進(jìn)一步擴(kuò)張樣本量研究。本研究屬于回顧性分析,存在一定的局限性,未來將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,持續(xù)追蹤分析這些因素與肌少癥的關(guān)系,并為證實(shí)老年肌少癥的危險(xiǎn)因素提供科學(xué)依據(jù),為實(shí)現(xiàn)我國(guó)健康老齡化提供有效的措施。

利益相關(guān)聲明:所有作者同意將本論文進(jìn)行公開發(fā)表,無任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:蔡學(xué)坤負(fù)責(zé)撰寫論文,何少勇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集和分析,楊薪和趙燕珍負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的檢測(cè),徐仲負(fù)責(zé)超聲的檢測(cè),張園負(fù)責(zé)論文的設(shè)計(jì)和修改。