王 薇 張志新 張傳寶 周偉燕 王治國

（北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心 國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心 北京市臨床檢驗(yàn)工程技術(shù)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730）

如何設(shè)定性能規(guī)范是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多年來備受關(guān)注的問題。關(guān)于性能規(guī)范的設(shè)定，國內(nèi)外均有諸多研究方法和成果[1-7]。我國臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目室間質(zhì)量評(píng)價(jià)（external quality assessment，EQA）標(biāo)準(zhǔn)多參考美國臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案能力驗(yàn)證評(píng)價(jià)限，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)缺乏客觀、合理的依據(jù)和大數(shù)據(jù)支持。本研究根據(jù)意大利米蘭會(huì)議最新確定的性能規(guī)范設(shè)定模式[3]，分別基于分析性能對(duì)臨床結(jié)果的影響、基于被測量的生物學(xué)變異（biological variation，BV）數(shù)據(jù)和基于當(dāng)前技術(shù)水平設(shè)定性能規(guī)范。基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范具有客觀依據(jù)，適用已經(jīng)根據(jù)人群或特定個(gè)體建立BV數(shù)據(jù)的大部分檢驗(yàn)項(xiàng)目；基于當(dāng)前技術(shù)水平設(shè)定的性能規(guī)范主要來源于室內(nèi)質(zhì)量控制（internal quality control，IQC）數(shù)據(jù)。準(zhǔn)確度、精密度和正確度[8]是臨床檢驗(yàn)定量測定項(xiàng)目中非常重要的3個(gè)性能特征，其相應(yīng)的性能規(guī)范可分別表示為允許總誤差（allowable total error，TEa）、允許不精密度[以變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）表示]和允許偏移（bias，Bias）。目前，我國臨床實(shí)驗(yàn)室廣泛開展的內(nèi)分泌相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目有甲狀腺激素、性激素、腎上腺激素等，用于內(nèi)分泌疾病診斷、病情評(píng)估和療效監(jiān)測。本研究對(duì)22個(gè)內(nèi)分泌檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行性能規(guī)范研究，旨在幫助臨床實(shí)驗(yàn)室選擇和設(shè)定合理的性能規(guī)范，保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

1.1.1 資料收集

訪問歐洲臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)生物變異數(shù)據(jù)庫[9]，采集22個(gè)內(nèi)分泌檢驗(yàn)項(xiàng)目（有19個(gè)查到BV數(shù)據(jù)）最新的BV數(shù)據(jù)，并通過公式[10]（表1）分別推導(dǎo)出基于BV的3個(gè)水平的TEa、允許CV和允許Bias。22個(gè)項(xiàng)目為：游離三碘甲狀腺原氨酸、總?cè)饧谞钕僭彼?、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、促甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮、催乳素、睪酮、C-肽、葉酸、胰島素、甲狀腺球蛋白、甲狀旁腺激素、醛固酮、硫酸脫氫表雄酮、維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素。

表1 基于BV數(shù)據(jù)導(dǎo)出的TEa、允許CV和允許Bias的計(jì)算公式

1.1.2 EQA和IQC數(shù)據(jù)

收集參加國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心2020—2022年內(nèi)分泌項(xiàng)目EQA活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室的回報(bào)數(shù)據(jù)（包括質(zhì)控品的批號(hào)、靶值和測量結(jié)果），每次EQA活動(dòng)實(shí)驗(yàn)室回報(bào)數(shù)據(jù)時(shí)，同時(shí)回報(bào)前1個(gè)月的IQC數(shù)據(jù)，包括IQC的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、質(zhì)控規(guī)則、在控結(jié)果個(gè)數(shù)、當(dāng)月在控CV。EQA每年2次，每次5個(gè)批號(hào)，共收集30個(gè)批號(hào)的數(shù)據(jù)。IQC每次2個(gè)批號(hào)，共收集12個(gè)批號(hào)的數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 基于BV的模式

1）TEa的推導(dǎo)?；贓QA數(shù)據(jù)，根據(jù)公式：百分差值=（測量結(jié)果-靶值）/靶值×100%[7]，計(jì)算每個(gè)批號(hào)質(zhì)控品測量結(jié)果的百分差值，將其與基于BV導(dǎo)出的不同水平TEa進(jìn)行比較，如百分差值≤BV導(dǎo)出的某水平TEa，則確定為通過該水平TEa的要求。計(jì)算所有批號(hào)的通過率，如通過率達(dá)到80%，則該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可作為該項(xiàng)目推薦TEa的要求。若經(jīng)比較和計(jì)算，基于BV導(dǎo)出的3個(gè)水平的TEa均不滿足作為推薦TEa的要求，則需要基于當(dāng)前技術(shù)水平導(dǎo)出推薦TEa。

2）CV的推導(dǎo)?；诿磕甑腎QC數(shù)據(jù)，按照批號(hào)將每個(gè)實(shí)驗(yàn)室上報(bào)的“當(dāng)月在控CV”分別與BV導(dǎo)出的不同水平允許CV進(jìn)行比較，如“當(dāng)月在控CV”≤BV導(dǎo)出的某水平允許CV，則將其確定為通過該水平CV的要求。計(jì)算所有批號(hào)的通過率，如通過率達(dá)到80%，則該評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可作為該項(xiàng)目推薦允許CV的要求。若經(jīng)比較和計(jì)算，基于BV導(dǎo)出的3個(gè)水平的CV均不滿足作為推薦CV的要求，則需要基于當(dāng)前技術(shù)水平導(dǎo)出推薦CV。

1.2.2 基于當(dāng)前技術(shù)水平模式

基于當(dāng)前技術(shù)水平模式適用于無BV數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，或有BV數(shù)據(jù)卻無法使用基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范作為推薦性能規(guī)范的檢驗(yàn)項(xiàng)目。

1）TEa的推導(dǎo)。百分差值分布曲線總體上呈近似正態(tài)分布，且中位數(shù)在0附近，數(shù)值有正有負(fù)，可將各批號(hào)所有實(shí)驗(yàn)室百分差值的第10百分位數(shù)（P10）～第90百分位數(shù)（P90）作為該批號(hào)80%實(shí)驗(yàn)室的百分差值分布區(qū)域。根據(jù)公式：TEa當(dāng)前=1/2×（P90-P10）[7]，計(jì)算當(dāng)前技術(shù)水平TEa。為讓大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室可以通過要求，取各批號(hào)中最大的TEa當(dāng)前作為推薦TEa。

2）CV的推導(dǎo)。在各項(xiàng)目的IQC數(shù)據(jù)中，每個(gè)批號(hào)“當(dāng)月在控CV”的第80百分位數(shù)（P80）可作為該批號(hào)基于當(dāng)前技術(shù)水平推導(dǎo)出的允許CV當(dāng)前。為讓大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室可以通過要求，取各批號(hào)最大的CV當(dāng)前作為推薦CV。

1.2.3Bias的導(dǎo)出

將Westgard提出的總誤差計(jì)算公式轉(zhuǎn)化為：|Bias|≤TEa-z×CV（z通常為1.65）[11]，通過代入導(dǎo)出的推薦TEa和允許CV，計(jì)算出|Bias|的最大值。

2 結(jié)果

2.1 各檢驗(yàn)項(xiàng)目參加實(shí)驗(yàn)室情況

2020—2022年，22個(gè)內(nèi)分泌檢驗(yàn)項(xiàng)目中，參加實(shí)驗(yàn)室數(shù)最多的項(xiàng)目是促甲狀腺激素（3 555家），最少的是硫酸脫氫表雄酮（291家）。見表2。

表2 22個(gè)內(nèi)分泌檢驗(yàn)項(xiàng)目各年參加實(shí)驗(yàn)室數(shù) 家

2.2 基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范

基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范見表3。對(duì)有BV數(shù)據(jù)的19個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目，分別計(jì)算各項(xiàng)目各批號(hào)質(zhì)控品百分差值通過率和當(dāng)月在控CV通過率，其分布情況見表4。有13個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目使用基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范作為推薦性能規(guī)范；胰島素項(xiàng)目僅使用基于BV推薦的CV；有5個(gè)項(xiàng)目（游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、硫酸脫氫表雄酮）未推薦基于BV導(dǎo)出的3個(gè)水平性能規(guī)范（太嚴(yán)或太寬松），見表5。

表3 基于BV導(dǎo)出的性能規(guī)范 %

表4 19個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目基于BV的3個(gè)水平百分差值和當(dāng)月在控CV通過率 M，%

表5 各檢驗(yàn)項(xiàng)目推薦的TEa、允許CV、允許Bias %

2.3 基于當(dāng)前技術(shù)水平導(dǎo)出的性能規(guī)范

本研究有3個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目（維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素）未查到相關(guān)BV數(shù)據(jù)，有6個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目（游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、胰島素和硫酸脫氫表雄酮）未推薦基于BV導(dǎo)出的TEa，這9個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目基于當(dāng)前技術(shù)水平推薦TEa。分別計(jì)算上述9個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目各批號(hào)百分差值的P10、P90和TEa當(dāng)前，結(jié)果見表6。本研究有8個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目（維生素B12、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、總甲狀腺素、黃體生成素、硫酸脫氫表雄酮）需要基于當(dāng)前技術(shù)水平推薦允許CV，分別計(jì)算各項(xiàng)目各批號(hào)當(dāng)月在控CV的P80，取各批號(hào)最大的P80作為推薦CV。

表6 基于當(dāng)前技術(shù)水平導(dǎo)出的性能規(guī)范 %

2.4 允許Bias的推薦

將Westgard提出的總誤差計(jì)算公式轉(zhuǎn)化為下述公式：|Bias|≤TEa-z×CV（z通常為1.65），代入導(dǎo)出的推薦TEa和允許CV，計(jì)算出推薦的允許Bias。見表5。

3 討論

本研究根據(jù)意大利米蘭會(huì)議最新確定的性能規(guī)范設(shè)定模式，基于BV和基于當(dāng)前技術(shù)水平模式導(dǎo)出性能規(guī)范，參加實(shí)驗(yàn)室眾多，且有EQA和IQC大量數(shù)據(jù)的支持，因此推薦的性能規(guī)范較為合理。

基于BV 導(dǎo)出性能規(guī)范的模式已經(jīng)較為成熟，直接受個(gè)體內(nèi)BV（CVI）和個(gè)體間BV（CVG）的影響。本研究所用的BV數(shù)據(jù)來源于國外，所以在基于BV推薦性能規(guī)范時(shí)要結(jié)合我國實(shí)驗(yàn)室的情況，因此有些項(xiàng)目雖然滿足1個(gè)或多個(gè)水平的要求，但并未推薦。例如：游離三碘甲狀腺原氨酸 、游離甲狀腺素、總甲狀腺素和硫酸脫氫表雄酮4個(gè)項(xiàng)目，基于BV適當(dāng)水平和最低水平的百分差值通過率均超過80%，若是推薦這個(gè)TEa，將給實(shí)驗(yàn)室允許CV的設(shè)定帶來很大壓力；胰島素和黃體生成素這2個(gè)項(xiàng)目，基于BV的3個(gè)水平的百分差值通過率均超過80%，但相應(yīng)的TEa或有些嚴(yán)格或過于寬松。鑒于以上情況，并未推薦基于BV導(dǎo)出的TEa，但在基于當(dāng)前技術(shù)水平推薦TEa時(shí)，7個(gè)項(xiàng)目計(jì)算出的TEa當(dāng)前也比較嚴(yán)格，因此推薦了2022年國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心EQA使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]?；诋?dāng)前技術(shù)水平推薦TEa仍需深入研究，以提供更為客觀、合理的方法。

本研究也存在不足。首先，EQA數(shù)據(jù)百分差值部分，百分差值通過率普遍較高，且基于當(dāng)前技術(shù)水平推薦的TEa較為嚴(yán)格，目前的EQA評(píng)價(jià)多采用分組（儀器或試劑）的方式，靶值是由參加者確定的公議值[13]（穩(wěn)健平均值），說明實(shí)驗(yàn)室同一檢測系統(tǒng)結(jié)果的一致性較好。EQA可以反映實(shí)驗(yàn)室的當(dāng)前檢驗(yàn)水平，但也存在一定的局限性。其次，IQC數(shù)據(jù)CV部分。由于參加實(shí)驗(yàn)室使用的質(zhì)控品、方法、儀器和試劑不同，上報(bào)的CV會(huì)有較大的差異，可能導(dǎo)致部分項(xiàng)目推薦的允許CV較大。第三，理想情況下，對(duì)任一分析物進(jìn)行測定最為科學(xué)的方法是根據(jù)不同的濃度水平設(shè)定不同的性能規(guī)范，但在實(shí)際工作中這樣做難度較大。澳大利亞皇家病理學(xué)家學(xué)會(huì)質(zhì)量保證計(jì)劃[14]部分項(xiàng)目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定了特定的濃度分界點(diǎn)，大于此分界點(diǎn)以百分位數(shù)表示，小于此分界點(diǎn)則用絕對(duì)值表示。第四，本研究用來計(jì)算推薦允許Bias的公式是以Westgard提出的總誤差計(jì)算公式為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化而來的。正確度驗(yàn)證計(jì)劃可以獲得真正的偏移，但是由于目前開展的計(jì)劃有限，參加的實(shí)驗(yàn)室較少，本研究根據(jù)Westgard提出的總誤差計(jì)算公式得出偏移，可為實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行方法確認(rèn)與性能驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)參考，鼓勵(lì)更多的臨床實(shí)驗(yàn)室參與，從而為更多檢驗(yàn)項(xiàng)目制定更為客觀、合理的允許Bias。

實(shí)驗(yàn)室在制定性能規(guī)范的時(shí)候，應(yīng)同時(shí)考慮TEa、允許CV和允許Bias。確定CV時(shí)，TEa制定得太寬，不利于實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量改進(jìn)，檢測結(jié)果敏感性不足以反映患者病情的變化，無法進(jìn)行重大醫(yī)療決策；TEa制定得太嚴(yán)格，可能給實(shí)驗(yàn)室本身造成過大的壓力。實(shí)驗(yàn)室可通過轉(zhuǎn)化為西格瑪水平［σ=（TEa-Bias）/CV］，用西格瑪度量進(jìn)一步評(píng)價(jià)檢驗(yàn)項(xiàng)目的性能，選擇適合的質(zhì)控規(guī)則[15]。