劉開惠，楊蔚，田海萍，張治寧，李云霞，何劍莉

0 前言

宮頸癌是發(fā)展中國家最常見的女性惡性腫瘤之一[1]。盡管大多數(shù)患者同步放化療后預(yù)后良好，但仍有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2-3]。以程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）及 其 配 體（PD-1 ligand, PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫療法在宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤治療中備受關(guān)注[4-6]，其療效與PD-L1表達(dá)狀態(tài)相關(guān)[7]。目前，PD-L1表達(dá)狀態(tài)主要經(jīng)免疫組化明確，其為有創(chuàng)性檢查，且采用的是腫瘤的局部組織，不能反映腫瘤的整體特征。MR 擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）在宮頸癌分期、分級(jí)及與免疫標(biāo)志物相關(guān)性的研究中均表現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值[8-10]。但不同感興趣區(qū)（region of interest, ROI）的選擇可能影響組織中ADC 值。目前，研究多集中于臨床或病理特征與宮頸癌PD-L1陽性表達(dá)的相關(guān)，尚缺乏影像特征與之相關(guān)的研究報(bào)道[11-12]。因此，本研究旨在探究DWI不同ROI選擇提取的ADC值與宮頸癌PD-L1表達(dá)的相關(guān)性，并將其聯(lián)合臨床、病理相關(guān)參數(shù)建立列線圖預(yù)測宮頸癌PD-L1陽性表達(dá)的價(jià)值，為患者免疫治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：2018-062，對于回顧性的研究，免除受試者知情同意；對于前瞻性的研究，所有受試者均簽署知情同意書。收集2018年1月至2022年12月在我院就診的高度懷疑為宮頸癌的初診患者資料。其中，回顧性分析的2018年1月至2020年7月就診的患者病例為訓(xùn)練組，前瞻性招募2020年8月至2022年12月就診的患者為驗(yàn)證組。兩組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理證實(shí)為宮頸癌的首診患者；（2）在GE Signa Excite HD 3.0 T MR 儀上行盆腔MRI檢查，且盆腔MRI與之后的病理檢查之間的時(shí)間間隔不超過2周。兩組的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MR圖像不清晰、病理資料不完整；（2）既往有治療干預(yù)史。

1.2 儀器設(shè)備

所有受檢者均在GE Signa Excite HD 3.0 T MR 儀上行盆腔MRI 掃描。所有患者檢查前禁食至少6 h，保持膀胱半充盈。掃描序列及參數(shù)：軸位T1WI，重復(fù)時(shí)間（repetition time, TR）500 ms，回波時(shí)間（echo time, TE）8.5 ms，視野（field of view, FOV）240 mm×320 mm，層厚5 mm；軸位T2WI，TR 4200 ms，TE 95 ms，F(xiàn)OV 240 mm×360 mm，層厚5 mm；軸位DWI掃描采用單次激發(fā)平面回波成像序列，TR 4600 ms，TE 66 ms，F(xiàn)OV 320 mm×192 mm，層厚5 mm，b 值取0 和1000 s/mm2；增強(qiáng)掃描，TR 160 ms，TE 1.4 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚5 mm；經(jīng)肘靜脈用高壓注射器以2.0 mL/s 的流率注射對比劑釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA，馬根維顯，拜耳醫(yī)藥保健股份有限公司），劑量0.2 mmol/kg，最后以15 mL 生理鹽水用相同流率沖洗管腔。

1.3 圖像分析

將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE ADW 4.4 工作站，由2 名分別有22 年和3 年婦科腫瘤影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師和住院醫(yī)師在雙盲條件下進(jìn)行閱片，測量病灶大小及不同ROI 的ADC 值，針對穿刺活檢患者需評估病灶浸潤深度、是否有宮旁浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。若兩者的測量、評估結(jié)果一致性良好，則以住院醫(yī)師的測量結(jié)果進(jìn)行后續(xù)分析。參考T2WI 及增強(qiáng)掃描圖像，在DWI圖像上選擇包含腫瘤實(shí)體成分的所有連續(xù)層面，沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫ROI，并從對應(yīng)的ADC偽彩圖上獲得各個(gè)層面的ADC 值，將所有層面的ADC 值平均，即為腫瘤平均ADC（mean ADC, ADCmean）（圖1A）；在DWI 圖像上選擇包含腫瘤實(shí)體成分的最大層面，沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫ROI，獲得該層面ADC值，即為腫瘤單層面ADC（single section ADC, ADCss）（圖1B）；在包含腫瘤實(shí)體成分的每一個(gè)層面上手動(dòng)放置若干個(gè)圓形或類圓形30～50 mm2的ROI，每個(gè)腫瘤約放置15～30個(gè)ROI，選取一個(gè)ROI對應(yīng)的最小ADC值，即為腫瘤最小ADC（minimum ADC, ADCmin）[13]（圖1C）。在選取ROI 時(shí)，盡量避開出血、壞死及囊變區(qū)域。針對穿刺活檢患者，以T2WI、DWI 及增強(qiáng)掃描圖像為參考評估病灶浸潤深度、宮旁浸潤，以淋巴結(jié)短徑＞1 cm 作陽性[14]。

圖1 感興趣區(qū)（ROI）勾畫示意圖及免疫組化染色圖。1A：在包含腫瘤實(shí)體成分的所有連續(xù)層面繪制ROI，并計(jì)算這些層面的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值的平均值得到腫瘤平均ADC（ADCmean）；1B：在腫瘤實(shí)體成分最大的層面繪制ROI，記錄得到的ADC 值為腫瘤單層面ADC（ADCss）；1C：測量ADCmin的ROI 放置方法；1D：免疫組化染色下的PD-L1強(qiáng)陽性表達(dá)（×400倍），腫瘤細(xì)胞核染色為棕色。Fig.1 Sketch map of region of interest (ROI) and immunohistochemical staining map.1A: Draw ROI along all consecutive slices containing tumor solid components on the apparent diffusion coefficient (ADC) pseudo-color map and calculate the average ADC values of all selected slices to determine mean ADC(ADCmean); 1B: Define ROI along the slice with the maximum extent of tumor solid components, and record the obtained ADC value as single section ADC (ADCss);1C: Illustration of the ROI placement method for measuring minimum ADC (ADCmin); 1D: Strongly positive PD-L1 expression (×400) depicted by immunohistochemical staining, tumor cell nuclei are stained brown.

1.4 免疫組織化學(xué)染色

采用免疫組化法檢測宮頸癌組織中PD-L1 表達(dá)水平，對于穿刺活檢的患者，通過多點(diǎn)取材以保證免疫組化檢測有充足的標(biāo)本。以PD-L1 鼠抗人單克隆抗體標(biāo)識(shí)PD-L1。以陽性細(xì)胞比率與染色強(qiáng)度乘積為評分標(biāo)準(zhǔn)[15]，最終得分≥2 分視為陽性，否則為陰性（圖1D）。S-100 染色陽性提示病灶嗜神經(jīng)侵犯，CD34 和（或）D2-40 染色陽性提示存在淋巴脈管侵犯（lymphovascular invasion, LVI)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）、R 4.2.2（R Development Core Team, Vienna, Austria）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）評估兩名醫(yī)師對病灶大小、ADCmean、ADCss、ADCmin測量結(jié)果的一致性；用Cohen's Kappa 系數(shù)（κ）評估兩名醫(yī)師對病灶浸潤深度、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估結(jié)果的一致性，ICC、κ＞0.8 被認(rèn)為一致性極好。對于符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類資料用頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。在訓(xùn)練組中，首先進(jìn)行單因素logistic 回歸分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入多因素logistic 逐步回歸分析，行共線性診斷及相關(guān)性分析；若參數(shù)的方差膨脹系數(shù)（variance inflation factor, VIF）＞10，則予以排除；若變量間具有較強(qiáng)的相關(guān)性，則進(jìn)一步比較診斷效能，選擇最優(yōu)變量，最終確定宮頸癌PD-L1陽性表達(dá)的獨(dú)立相關(guān)因素，分別建立臨床病理模型及聯(lián)合模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線評估不同模型及各獨(dú)立相關(guān)因素的診斷效能，并采用DeLong 檢驗(yàn)評估診斷效能的差異。隨后繪制模型列線圖及校準(zhǔn)曲線，采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評估列線圖預(yù)測情況與實(shí)際情況的一致性；決策曲線評價(jià)模型的臨床獲益度；PD-L1 表達(dá)與不同ADC 值及PD-1 表達(dá)間的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析；不同ADC 值間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究排除了79 例因盆腔MRI 圖像質(zhì)量差無法應(yīng)用及67 例既往有放化療干預(yù)史患者，最終納入1015例宮頸癌患者，年齡27～91（53±11）歲；其中訓(xùn)練組683 例，366 例患者為手術(shù)病理，317 例為穿刺活檢病理，PD-L1 陽性表達(dá)375 例（54.9%）；驗(yàn)證組332 例，207 例 手 術(shù) 病 理，125 例 穿 刺 活 檢 病 理，PD-L1陽性表達(dá)190例（57.2%）。

2.1 訓(xùn)練與驗(yàn)證組間基線資料比較

觀察者間測量ADCmean[ICC=0.983 (95%CI:0.980-0.985)]、ADCss[ICC=0.987 (95%CI: 0.984-0.988)]、ADCmin[ICC=0.991 (95%CI: 0.990-0.992)]、病灶大小[ICC=0.991 (95%CI: 0.989-0.993)]、病灶浸潤深度[κ=0.844 (95%CI: 0.802-0.885)]、宮旁浸潤[κ=0.846 (95%CI: 0.807-0.885)]、淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移[κ=0.876 (95%CI: 0.838-0.913)]的一致性均極好。

兩組間PD-L1陽性表達(dá)比例、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病灶大小、吸煙史、分娩次數(shù)、HPV感染、FIGO分期、組織學(xué)類型、病理分級(jí)、病灶浸潤深度、宮旁浸潤、LVI、嗜神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)、ADCmean、ADCss、ADCmin差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），詳細(xì)見表1。

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組基線資料比較Tab.1 Comparison of data between the training cohort and the validation cohort

2.2 訓(xùn)練組中PD-L1陽性表達(dá)組與陰性表達(dá)組臨床、病理及影像參數(shù)比較

兩組間絕經(jīng)狀態(tài)、吸煙史、分娩次數(shù)、HPV 感染、嗜神經(jīng)侵犯、Ki-67指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05)；年齡、病灶大小、FIGO 分期、組織學(xué)類型、病理分級(jí)、病灶浸潤深度、宮旁浸潤、LVI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ADCmean、ADCss、ADCmin差 異 均 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P均＜0.05），詳細(xì)見表2。

表2 訓(xùn)練組中PD-L1陽性表達(dá)組與陰性表達(dá)組臨床、病理及影像參數(shù)比較Tab.2 Comparison of clinical, pathological, and imaging parameters between the PD-L1 positive and negative expression groups in the training cohort

二元logistic 回歸分析顯示FIGO 分期、病理分級(jí)、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ADCmean、ADCss、ADCmin為PD-L1 表達(dá)的獨(dú)立相關(guān)因素（表3）。其中，ADCmean、ADCss、ADCmin預(yù)測宮頸癌組織PD-L1表達(dá)的ROC曲線下面積（area under the curve, AUC）分別為0.830（95%CI: 0.800-0.857）、0.853（95%CI: 0.824-0.879）、0.882（95%CI: 0.855-0.905）。DeLong 檢驗(yàn)顯示，三種ADC 值的診斷效能差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ADCmin診斷效能最高（Z=2.455-4.852,P＜0.05），因此，將ADCmin納入后續(xù)建模分析。

表3 單、多因素logistic回歸分析宮頸癌組織中PD-L1陽性表達(dá)的相關(guān)因素Tab.3 Univariable and multivariable logistic regression analyses for correlation factors of PD-L1 positive expression in cervical cancer

2.3 聯(lián)合模型的建立及診斷效能

基于上述獨(dú)立相關(guān)因素，分別構(gòu)建包含F(xiàn)IGO 分期、病理分級(jí)、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理模型及包含F(xiàn)IGO分期、病理分級(jí)、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及ADCmin的聯(lián)合模型。通過ROC曲線分析，聯(lián)合模型的診斷效能最高，AUC 為0.906（95%CI: 0.882-0.927），高于臨床病理模型及各獨(dú)立預(yù)后因素（Z=3.645-14.210，P均＜0.05），詳見表4及圖2。

表4 ROC曲線分析各獨(dú)立相關(guān)因素及模型預(yù)測PD-L1陽性表達(dá)的診斷效能Tab.4 Diagnostic performance of ROC curve analysis on independent related factors and models for predicting PD-L1 positive expression

圖2 受試者工作特征曲線。ADCss：單層面ADC；ADCmean：平均ADC；ADCmin：最小ADC；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)。Fig.2 The receiver operating characteristic curves.ADCss: single section ADC; ADCmean: mean ADC; ADCmin: minimum ADC; ADC: apparent diffusion coefficient.

2.4 列線圖的構(gòu)建及驗(yàn)證

通過R軟件構(gòu)建聯(lián)合模型的列線圖及校準(zhǔn)曲線。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)中，P＞0.05 提示列線圖在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中均擬合度良好，即實(shí)際情況與預(yù)測結(jié)果一致性良好（圖3）。列線圖在驗(yàn)證組中也表現(xiàn)出良好的診斷效能，AUC 為0.903（95%CI: 0.866-0.933）（圖4）。決策曲線分析顯示，在所有閾值概率下，列線圖在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中的人群臨床凈收益均較高（圖5）。列線圖預(yù)測PD-L1 陽性表達(dá)的案例如圖6所示。

圖3 訓(xùn)練組基于聯(lián)合模型構(gòu)建的列線圖（3A）及校準(zhǔn)曲線（3B）。圖4 驗(yàn)證組中聯(lián)合模型的受試者工作特征曲線（4A）及校準(zhǔn)曲線（4B）。圖5 訓(xùn)練組（5A）與驗(yàn)證組（5B）中臨床病理模型與聯(lián)合模型的決策曲線。FIGO：國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟；ADCmin：腫瘤最小ADC；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；PD-L1：程序性死亡受體配體1。Fig.3 A nomogram based on the combined model of the training cohort (3A)and calibration curve (3B).Fig.4 The receiver operating characteristic curve(4A) and calibration curve (4B) of the combination model in the validation cohort.Fig.5 The decision curves of the combined model in the training (5A)and validation cohort (5B).FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; ADCmin: minimum ADC; ADC: apparent diffusion coefficient; PD-L1:programmed death-ligand 1.

圖6 女，51 歲，宮頸低分化鱗癌（PD-L1陽性表達(dá)）患者。6A：T2WI示腫塊為不規(guī)則的等高信號(hào)（箭）；6B：DWI（b 值為1000 s/mm2）示腫塊為明顯高信號(hào)（箭）；6C：列線圖示FIGO 分期Ⅲ期（4.9 分），病理分級(jí)為低分化（10 分），宮旁浸潤陽性（21.25分），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（0 分），ADCmin值為0.86×10-3 mm2/s（60 分），共96.15 分，對應(yīng)PD-L1 陽性表達(dá)風(fēng)險(xiǎn)約為94%，預(yù)測情況與實(shí)際一致。DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；FIGO：國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟；ADCmin：腫瘤最小ADC；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；PD-L1為程序性死亡受體配體1。Fig.6 Female, 51-year-old, patient with poorly differentiated squamous cell carcinoma of the cervix (PD-L1 positive expression).6A: T2WI reveals an irregular mass in the cervix with iso- and hyper-intensity (arrow); 6B: Diffusion-weighted imaging (DWI; b=1000 s/mm2) exhibits a notably hyper-intense region (arrow); 6C:The nomogram displays that in this case, FIGO staging Ⅲ (score 4.9), poor pathological grade (score 10), positive parametrial invasion (score 21.25), negative lymph node status (score 0), ADCmin=0.86×10-3 mm2/s (score 60), resulting in a total score of 96.15 after summing all corresponding points.This corresponds to a risk of PD-L1 positive expression of about 94%, aligning well with the predicted outcome.DWI: diffusion weighted imaging; FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; ADCmin: minimum ADC; ADC: apparent diffusion coefficient; PD-L1: programmed death-ligand 1.

2.5 相關(guān)性分析

宮頸癌組織中PD-L1 表達(dá)與ADCmean、ADCss、ADCmin均呈負(fù)相關(guān)[r=-0.566 (95%CI: -0.608-0.498),-0.593 (95%CI: -0.654-0.548),-0.642 (95%CI:-0.707-0.612),P＜0.01]；PD-L1 與PD-1 表達(dá)呈正相關(guān)[r=0.21 (95%CI: 0.11-0.47),P＜0.05]。ADCmean、ADCss、ADCmin三者間存在相關(guān)性[ADCmeanvs.ADCss:r=0.893 (95%CI: 0.871-0.912); ADCssvs.ADCmin:r=0.902 (95%CI: 0.877-0.922); ADCmeanvs.ADCmin:r=0.858 (95%CI: 0.833-0.879)]。

3 討論

本研究采用三種不同ROI 勾畫方法測量ADC 值，并探討基于ADC值、臨床及病理特征構(gòu)建的列線圖在預(yù)測宮頸癌PD-L1 陽性表達(dá)中的潛在價(jià)值。結(jié)果表明，ADCmin的診斷效能最佳，且將其聯(lián)合臨床、病理特征構(gòu)建的列線圖能夠無創(chuàng)、準(zhǔn)確、直觀地預(yù)測PD-L1表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)而為臨床免疫療法決策提供理論依據(jù)。

3.1 DWI定量參數(shù)預(yù)測宮頸癌患者PD-L1陽性表達(dá)狀態(tài)的重要性

腫瘤組織中PD-L1 表達(dá)狀態(tài)與免疫治療密切相關(guān)[16-17]，明確PD-L1 表達(dá)狀態(tài)有利于指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。目前，PD-L1 表達(dá)狀態(tài)主要是通過穿刺活檢或手術(shù)病理對組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色明確，為有創(chuàng)性檢查；并且，由于腫瘤的異質(zhì)性，用于免疫組化的局部組織不能反映整個(gè)腫瘤的特征。因此，探究治療前無創(chuàng)性預(yù)測宮頸癌患者PD-L1 表達(dá)狀態(tài)有重要意義。DWI 對病灶敏感，能夠反映組織中水分子布朗運(yùn)動(dòng)的微觀變化，已被廣泛用于表征腫瘤的內(nèi)在特征。近年來，人工智能的迅速發(fā)展，應(yīng)用ADC的紋理分析及影像組學(xué)[18-22]等預(yù)測腫瘤組織中PD-L1 陽性表達(dá)也表現(xiàn)出良好的診斷效能，但這些需要復(fù)雜的后處理工具，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用受限。因此，本研究選擇DWI常規(guī)參數(shù)聯(lián)合臨床、病理特征，簡單易行，更適用于臨床實(shí)踐及應(yīng)用推廣。

3.2 三種ROI選擇方法提取ADC值的診斷效能比較

在我們的研究中，不同ROI 選擇會(huì)影響ADC 值，與相關(guān)研究一致[23]。ADCmean、ADCss、ADCmin均與PD-L1陽性表達(dá)相關(guān)，與RASMUSSEN 等[24]及MEYER 等[25]在頭頸部惡性腫瘤中的研究結(jié)果相似。從DWI中提取的ADC值可以定量分析病灶內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限，進(jìn)而反映其細(xì)胞密度變化[26-27]。PD-L1陽性表達(dá)的病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖更明顯、更密集，其水分子擴(kuò)散更受限，因此ADC 值也更低。本研究對三種ADC 值的診斷效能進(jìn)行比較顯示ADCmin的診斷效能最高，AUC 為0.882，以0.995×10-3mm2/s為臨界值，鑒別PD-L1陽性表達(dá)的敏感度和特異度為84.00%和87.01%。腫瘤組織中水分子擴(kuò)散受限最明顯的區(qū)域與腫瘤細(xì)胞增殖最活躍、分布最為密集的區(qū)域相對應(yīng)，ADCmin可更好地反映腫瘤的內(nèi)在特征，這與YANG 等[13]和BICKEL等[28]在宮頸癌和乳腺癌中的研究一致。另外，與ADCmean及ADCss相比，ADCmin的觀察者間一致性最高，可重復(fù)性強(qiáng)，穩(wěn)定性好，更利于臨床應(yīng)用。

3.3 基于ADCmin、臨床及病理特征的列線圖預(yù)測宮頸癌PD-L1陽性表達(dá)的效能

本研究表明FIGO分期、病理分級(jí)、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ADCmin與PD-L1陽性表達(dá)獨(dú)立相關(guān)，與OMENAI等[29]及韓麗萍等[30]的研究一致。聯(lián)合上述獨(dú)立相關(guān)因素構(gòu)建列線圖，其診斷效能高（AUC=0.906），且優(yōu)于臨床病理模型及各單一獨(dú)立相關(guān)因素。該列線圖在驗(yàn)證組中也表現(xiàn)出良好的辨別及校準(zhǔn)能力。決策曲線分析顯示在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中聯(lián)合模型的總體凈收益均高于臨床-病理模型。該列線圖可能成為篩選免疫療法獲益潛在患者的有力工具。

3.4 宮頸癌PD-L1與PD-1表達(dá)的相關(guān)性分析

我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸癌PD-L1 與PD-1 表達(dá)呈正相關(guān)，與韓麗萍等[30]的研究結(jié)果一致。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1誘導(dǎo)人體組織T細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)并與之結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡及功能衰竭，從而開啟免疫逃逸機(jī)制[31-32]。PD-1 高表達(dá)是T 細(xì)胞功能耗竭的標(biāo)志[12]。

3.5 本研究的局限性

第一，訓(xùn)練組為回顧性收集且所有病例均來自單一機(jī)構(gòu)，可能存在數(shù)據(jù)偏倚；第二，免疫組化所取材的腫瘤層面可能與腫瘤整體情況存在差異；第三，本研究僅使用單中心數(shù)據(jù)建立模型，需多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

綜上，F(xiàn)IGO 分期、病理分級(jí)、宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ADCmin與PD-L1 表達(dá)獨(dú)立相關(guān)?；谏鲜鰠?shù)構(gòu)建的列線圖有助于預(yù)測宮頸癌組織PD-L1陽性表達(dá)，為臨床免疫治療決策提供依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊蔚設(shè)計(jì)本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，對論文整體進(jìn)行全面審閱與把關(guān)，獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助；劉開惠起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；田海萍、張治寧、李云霞、何劍莉獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對病例收集及稿件相關(guān)內(nèi)容給予指導(dǎo)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。