李金澤,張羅今,馮捷,李小婉,孫晶爽,楊本強(qiáng),段陽(yáng)*
腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)屬于腦小血管疾病(cerebral small vessel disease,CSVD)的范疇,是老齡化、腦血管疾病、癡呆的頭顱MRI 中越來(lái)越常見(jiàn)的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn),具有重要臨床意義[1-4]。CMBs為腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致的一種亞臨床性腦實(shí)質(zhì)改變,是正常或接近正常的腦組織中慢性血液產(chǎn)物的小病灶,由于出血量較少,在臨床沒(méi)有典型癥狀與體征[5-6]。腦微出血解剖評(píng)估量表(Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS)作為一種解剖學(xué)上詳細(xì)的量表,于2009 年首次由GREGOIRE等[7]提出,目前該評(píng)估方法已得到臨床認(rèn)可和推廣。
盡管CMBs 僅代表一系列CSVD 相關(guān)形式的腦損傷中的一種,但數(shù)據(jù)表明CMBs 可能是腦梗死中最廣泛的一種形式,也是CSVD 和認(rèn)知功能障礙之間因果關(guān)系的主要組成部分[8-9]。CMBs是臨床上較易獲得的CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物,多數(shù)CSVD 患者常常存在多個(gè)CMBs,且分布于大腦的不同區(qū)域,CMBs 所導(dǎo)致的臨床癥狀與其位置、數(shù)量密切相關(guān)[10],這可能會(huì)造成對(duì)疾病嚴(yán)重程度的低估或錯(cuò)誤的診斷。此外,在CSVD 的相關(guān)研究中,CMBs 的數(shù)量及位置信息常常被忽視。因此,本研究利用MARS 量表評(píng)價(jià)磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)圖像上CMBs的數(shù)量和位置分布特點(diǎn),通過(guò)與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分及其他CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物,包括腔隙(lacunar infarcts, LI)、腦 白 質(zhì) 高 信 號(hào)(white matter hyperintensities, WMH)、血 管 周 圍 間 隙(perivascular spaces, PVS)、近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct, RSSI)和腦萎縮進(jìn)行相關(guān)性分析,從影像學(xué)角度探究CMBs 與CSVD之間的相關(guān)性。本文通過(guò)揭示CMBs的數(shù)量及分布位置與CSVD 之間的關(guān)系,探討CMBs 的影像學(xué)特征在CSVD預(yù)防及治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。
回顧性分析于中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院連續(xù)就診的394 名CSVD 患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>45 歲[11];(2)臨床表現(xiàn)為腔隙性中風(fēng)綜合征[12],伴有神經(jīng)解剖學(xué)對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)下小梗死和/或WMH[13];(3)行頭顱MRI掃描且圖像質(zhì)量滿足診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并頭頸大動(dòng)脈狹窄且狹窄程度>50%;(2)合并重大腦部疾病,如腦出血、大面積腦梗死、腦血管畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、煙霧病、腦腫瘤、顱內(nèi)感染等;(3)嚴(yán)重的內(nèi)科急癥,如中重度貧血,心臟、肝臟、肺、腎功能衰竭、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂等。本研究遵守《赫爾辛基宣言》,經(jīng)中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除受試者知情同意,批準(zhǔn)文號(hào):倫審Y(2022)108號(hào)。
根據(jù)CMBs 數(shù)量將患者分為0 級(jí)(0 個(gè)CMBs),n=189;1級(jí)(1~4個(gè)CMBs),n=94;2級(jí)(5~9個(gè)CMBs),n=29;3 級(jí)(≥10 個(gè)CMBs),n=82。隨后,根據(jù)CMBs 分布位置將患者分為A 型(單純腦葉型),n=45;B 型(單純深部型),n=29;C 型(單純幕下型),n=9;D 型(混合型),n=122。
1.3.1 CMBs的判定標(biāo)準(zhǔn)
SWI:均勻一致的圓形或卵圓形小灶信號(hào)缺失,病灶周圍邊界清無(wú)水腫,除外腦出血、流空血管影、血管周圍間隙及鈣化灶;T2WI:圓形或卵圓形的暗黑色病灶,伴有“開(kāi)花”效應(yīng),且至少一半被薄壁組織包圍,除外血管瘤;根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,不再將病灶直徑大小作為確定CMBs的標(biāo)準(zhǔn)[14]。
1.3.2 CMBs的評(píng)估
應(yīng)用MARS 量表[7]評(píng)估CMBs。該量表將CMBs 分“確定的”及“可能的”,按解剖區(qū)域分為腦葉、深部及幕下。腦葉區(qū)包括皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域(額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉),深部區(qū)包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體以及深部和腦室旁白質(zhì),幕下區(qū)則包括腦干及小腦。
1.4.1 近期皮質(zhì)下小梗死
近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct, RSSI)定義為腦內(nèi)有1條穿支動(dòng)脈供血區(qū)域的近期梗死,且伴有與近期腦損傷一致的影像學(xué)特征或臨床綜合征表現(xiàn),多發(fā)生在半卵圓中心、放射冠、基底節(jié)區(qū)、腦干等部位。判定標(biāo)準(zhǔn): T1WI 低信號(hào),T2WI和 FLAIR 高信號(hào);軸位切面顯示急性期梗死直徑<20 mm,冠狀位或矢狀位直徑可以>20 mm[15]。
1.4.2 腔隙
腔隙(lacunar infarcts, LI)為皮層下梗死的壞死組織被清除后殘留在腦組織內(nèi)的小腔洞,常位于皮質(zhì)下、穿支動(dòng)脈供血區(qū),且常與急性皮質(zhì)下小梗死或出血伴行。判定標(biāo)準(zhǔn):T1WI、T2WI和 FLAIR圖像上圓形或卵圓形,直徑在3~15 mm的低信號(hào),與腦脊液信號(hào)強(qiáng)度相似,周圍環(huán)繞環(huán)狀高信號(hào)[15]。
1.4.3 腦白質(zhì)高信號(hào)
腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMH)判定標(biāo)準(zhǔn): MRI上大小不等的異常信號(hào),T2WI或FLAIR 呈高信號(hào),無(wú)腔隙,T1WI 上呈等信號(hào)或低信號(hào)(不及腦脊液),皮層下灰質(zhì)或腦干的高信號(hào)不包含在內(nèi)。
MRI 的改良Fazekas 量表對(duì)WMH 嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)(Fazekas 1 級(jí):斑點(diǎn)樣;Fazekas 2 級(jí):斑塊樣;Fazekas 3級(jí):斑片樣[8]。)
1.4.4 血管周圍間隙
血管周圍間隙(perivascular spaces, PVS)是在穿過(guò)灰質(zhì)或白質(zhì)時(shí),走向與常見(jiàn)血管走向一致的充滿液體的間隙,表現(xiàn)為包繞血管或沿著血管走行的間隙。平行于血管時(shí)呈線樣,垂直于血管時(shí)呈現(xiàn)圓形或卵圓形,直徑通常小于3 mm。判定標(biāo)準(zhǔn):T1WI及FLAIR 呈低信號(hào),T2WI 呈高信號(hào),與腦脊液的信號(hào)強(qiáng)度相同[16]。
1.4.5 腦萎縮
腦萎縮是與特定局灶性損傷(如腦外傷或梗死)無(wú)關(guān)的腦容積減少,不包括腦梗死所致的局部體積減小。應(yīng)用全腦皮層萎縮評(píng)定量表評(píng)估整個(gè)大腦的皮層萎縮情況。0 級(jí):無(wú)皮層萎縮;1 級(jí):輕度皮層萎縮,腦溝增寬;2級(jí):中度萎縮,腦回體積縮??;3級(jí):重度萎縮,“刀刃”樣[15]。
LI、WMH、PVS和CMBs任何一種情況存在,CSVD 總負(fù)荷評(píng)分即為1分,總分0~4分[17](圖1)。
圖1 男,80歲,CSVD 總負(fù)荷評(píng)分4分。1A:腦葉區(qū)微出血灶(SWI),1分;1B:腦白質(zhì)高信號(hào)(T2WI FLAIR),1分;1C:血管周圍間隙(T2WI),1分;1D:腔隙(T2WI FLAIR),1分。CSVD:腦小血管疾?。籗WI:磁敏感加權(quán)成像。Fig.1 Male, 80 years old, CSVD total score of 4 points.1A: Microbleeds in lobar region (SWI), 1 point; 1B: White matter hyperintensities (T2WI FLAIR),1 point; 1C:Perivascular spaces (T2WI), 1 point; 1D: Lacunar lacunae (T2WI FLAIR),1 point.CSVD: cerebral small vessel disease; SWI: susceptibility weighted imaging.
使用GE Discovery MR 750 3.0 T 掃描儀(通用電氣公司,美國(guó))進(jìn)行掃描。SWI 序列掃描參數(shù):TR 27 ms,TE 20 ms,翻轉(zhuǎn)角度10°,切片厚度2 mm,交叉間隙0 mm,F(xiàn)OV 24 cm×24 cm,平面分辨率0.5 mm×0.5 mm,96 層,采集矩陣320×224,掃描時(shí)間4 min,k空間512×512;T1WI 序列掃描參數(shù):TR 1625 ms,TE 24 ms,F(xiàn)OV 24 cm×24 cm,矩陣 192×l 92,層厚5 mm;T2WI 序列掃描參數(shù):TR 4160 ms,TE 88 ms,F(xiàn)OV 24 cm×24 cm,矩陣 160×160,層厚5 mm;T2WI FLAIR序列掃描參數(shù):TR 8800 ms,TE 94 ms,F(xiàn)OV 24 cm×24 cm,矩陣256×256,層厚5 mm,層間距1 mm。
兩名從事放射科診斷工作3年以上的放射科主治醫(yī)生在對(duì)患者所有臨床資料不知情的情況下,一致評(píng)估患者M(jìn)RI圖像。隨機(jī)抽取100例數(shù)據(jù),使用組間相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)和Kappa 檢驗(yàn)驗(yàn)證評(píng)分者之間和評(píng)分者內(nèi)部所分析參數(shù)的一致性,Kappa≥0.75 認(rèn)為一致性良好。若一致性良好,選擇高年資醫(yī)師主觀評(píng)分進(jìn)行后續(xù)分析。
應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)的正態(tài)性。正態(tài)分布測(cè)量數(shù)據(jù)表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差,使用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。非正態(tài)分布連續(xù)變量表示為中位數(shù)(四分位數(shù)間距),使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料,頻數(shù)和構(gòu)成比表示計(jì)數(shù)資料。定性數(shù)據(jù)表示為例(%),使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。單因素ANOVA 和Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)分析多組間的差異,使用Bonferroni 檢驗(yàn)對(duì)多重比較進(jìn)行校正。調(diào)整年齡后,使用偏相關(guān)性分析CMBs嚴(yán)重程度與CSVD影像學(xué)特征(包括RSSI、LI、WMH、PVS和腦萎縮)和CSVD總負(fù)荷評(píng)分間的相關(guān)性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
兩名觀察者間及觀察者內(nèi)CMBs數(shù)量、CMBs位置分布及CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的測(cè)量均有良好的一致性(組間Kappa 值:0.702~0.968;組內(nèi)Kappa 值:0.886~0.968)。
依據(jù)CMBs嚴(yán)重程度將患者分為0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)和3級(jí),比較四組間性別、年齡、CSVD其余影像學(xué)標(biāo)志物(WMH、LI、RSSI、PVS、腦萎縮)和CSVD總負(fù)荷評(píng)分。結(jié)果如表1 所示,四組間在年齡(P=0.005)、WMH(P<0.001)、腦萎縮(P=0.005)和CSVD 總負(fù)荷評(píng)分(P<0.001)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。偏相關(guān)分析顯示,調(diào)整年齡后,CMBs 嚴(yán)重程度與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和WMH 之間存在相關(guān)性(r=0.157,P=0.002;r=0.441,P<0.001)(表2)。
表1 CMBs嚴(yán)重程度對(duì)CSVD其余影像學(xué)特征的影響Tab.1 The impact of severity of CMBs on other imaging features of CSVD
表2 調(diào)整年齡后CMBs 嚴(yán)重程度與CSVD總負(fù)荷評(píng)分、WMH和腦萎縮之間的相關(guān)性分析Tab.2 The correlation between the severity of CMBs and the total score of CSVD, WMH, and cerebral atrophy after age adjustment
圖2 CMBs患者各級(jí)間年齡、WMH 分級(jí)、腦萎縮分級(jí)和CSVD 總負(fù)荷評(píng)分的兩兩比較柱狀圖。CMBs:腦微出血; WMH:腦白質(zhì)高信號(hào);CSVD:腦小血管疾病。*表示P<0.05,**表示P<0.01。Fig.2 Pairwise comparison of age, WMH grade, brain atrophy grade and CSVD total load score among patients with CMBs.WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease; CMBs: cerebral microbleed.* represents P<0.05, and ** represents P<0.01.
CMBs 位置分布主要包括以下幾種類型(圖3):A型,單純腦葉型CMBs;B 型,單純深部型CMBs;C 型,單純幕下型CMBs;D 型,混合型CMBs(包含腦葉及深部型、腦葉及幕下型、幕下及深部型和腦葉、幕下及深部型)。比較四組間CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物的特征。四型間在WMH(P=0.006)和CMBs嚴(yán)重程度(P<0.001)上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3,圖4)。
表3 CMBs位置分布對(duì)CSVD其余影像學(xué)標(biāo)志物的影響Tab.3 Impact of CMB location distribution on other imaging markers of CSVD
圖3 男,73 歲,混合型CMBs 患者。3A:幕下CMBs;3B:腦葉CMBs;3C:深部CMBs。CMBs:腦微出血。Fig.3 Male, 73 years old, mixed type CMBs patient.3A: Subtentorial CMBs; 3B: Lobar CMBs; 3C: Deep CMBs.CMBs: cerebral microbleed.
圖4 CMBs(+)患者根據(jù)CMBs 位置分布分為4 型,圖為各型間兩兩比較柱狀圖。CMBs:腦微出血;WMH:腦白質(zhì)高信號(hào);CSVD:腦小血管疾病。*表示P<0.05,**表示P<0.01。Fig.4 Patients with CMBs (+) were divided into 4 types based on the distribution of CMBs, and the graph shows the pairwise comparison column chart among each types.CMBs: cerebral microbleed; WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease.* represents P<0.05,and ** represents P<0.01.
比較A、B、C、D組間的改良Fazekas量表評(píng)分,D組的得分顯著高于A、B、C 三組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A vs.D,P=0.011; B vs.D,P=0.034; C vs.D,P=0.023)。A、B、C三組之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何顯著差異(表4)。
表4 按CMBs分布位置分組的改良Fazekas量表Tab.4 The modified Fazekas scale grouped by CMBs distribution location
同既往研究相比,本研究首次使用MARS 量表評(píng)估SWI 圖像上CMBs 的嚴(yán)重程度及位置分布,并與CSVD 其余影像學(xué)標(biāo)志物(LI、WMH、PVS、RSSI 和腦萎縮)及CSVD總負(fù)荷評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析,從影像學(xué)角度探究CMBs 和CSVD 之間的相關(guān)性。本研究結(jié)果表明CMBs 的嚴(yán)重程度和位置分布與WMH 存在正相關(guān),CMBs 的嚴(yán)重程度與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分相關(guān),且在調(diào)整年齡因素后,這種相關(guān)性仍然存在。
WMH已被證明與腦出血和缺血性損傷密切相關(guān)[18]。一項(xiàng)基于T2*加權(quán)MR圖像的調(diào)查研究表明CMBs程度與WMH 嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性[18-20]。HAN 等[21]的研究結(jié)果也認(rèn)證了這一結(jié)果,即CMBs的分級(jí)與腦白質(zhì)改變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外,YAMADA等[22]的一項(xiàng)研究也報(bào)告了同一觀點(diǎn),CMBs 的數(shù)量與腦室周圍高信號(hào)(periventricular hyperintensities, PVH)和深部白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensities,DWMH)的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。KIM等[23]的研究表明CMBs 是無(wú)或輕度WMH 患者腦內(nèi)出血的預(yù)測(cè)因素,但在晚期WMH患者中,CMBs與缺血性卒中和出血性卒中的發(fā)生相似。
我們的研究表明,WMH不僅與CMBs的嚴(yán)重程度相關(guān),也與CMBs的分布位置存在相關(guān)性,這與之前的研究一致[22,24]。混合型CMBs 的改良Fazekas 量表得分顯著高于單純腦葉型CMBs、單純深部型CMBs 和單純幕下型CMBs(P=0.011;P=0.034;P=0.023),是由于在混合CMBs 患者中,高血壓和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy, CAA)可能同時(shí)發(fā)生,并相互加劇白質(zhì)病變的發(fā)展[25]。PROGRESS 試驗(yàn)的結(jié)果表明高血壓可能與CAA腦出血相關(guān),常規(guī)降壓治療可將腦血管病患者的ICH 風(fēng)險(xiǎn)降低50%,有助于延緩CAA 患者白質(zhì)病變的惡化[26]。然而本研究作為一個(gè)橫斷面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)限制了我們繼續(xù)探索已知結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)是否具有因果關(guān)系。
CSVD 總負(fù)荷評(píng)分作為一種簡(jiǎn)單、實(shí)用的評(píng)分方法,可以更完整地評(píng)估大腦的整體損傷狀況,在預(yù)防CSVD 進(jìn)展的干預(yù)措施的臨床試驗(yàn)中或風(fēng)險(xiǎn)分層或早期療效評(píng)估中具有潛在的作用[17,27-28]。與任何單一CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物相比,CSVD 總負(fù)荷評(píng)分提供了CSVD 對(duì)大腦影響的更完整的視圖,其分?jǐn)?shù)的增加反映了幾種不同病變同時(shí)發(fā)生,代表更嚴(yán)重和廣泛的CSVD損傷[29-30]。
嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松癥、腔隙性梗死和腦出血患者的CMBs發(fā)生率較高,表明CMBs與CSVD之間存在關(guān)聯(lián)[10,31-33],CMBs 嚴(yán)重程度隨微血管損傷(腔隙、白質(zhì)疏松癥)的程度而增加,提示CMBs是腦微血管病嚴(yán)重程度的指標(biāo)[34],這與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明CMBs 和小動(dòng)脈疾病之間有著密切的聯(lián)系,CMBs 嚴(yán)重程度與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分呈正相關(guān),這一結(jié)果的可能解釋為CMBs 嚴(yán)重程度增加,即CMBs 數(shù)量增加,所涉及腦區(qū)更廣泛,一定程度上反映出腦皮質(zhì)下微血管的廣泛損傷,從而導(dǎo)致CSVD 總負(fù)荷評(píng)分高[35]。多個(gè)CMBs 的存在表明微血管病可能已達(dá)到晚期。此外,導(dǎo)致血液成分外滲的小動(dòng)脈血腦屏障的通透性異常被認(rèn)為是微血管病的共同特征,為CSVD 與CMBs的相關(guān)性提供了可能的解釋[36]。
本研究作為一項(xiàng)單中心回顧性研究,僅評(píng)估了CSVD 患者的影像學(xué)資料,而未評(píng)估患者的血管危險(xiǎn)因素和臨床治療數(shù)據(jù);針對(duì)CMBs 數(shù)量的判定未采用人工智能識(shí)別技術(shù)。
CMBs 的嚴(yán)重程度和位置分布與WMH 相關(guān),CMBs的嚴(yán)重程度與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分相關(guān)。本研究認(rèn)為CMBs嚴(yán)重程度可反映CSVD中微血管廣泛的損傷。未來(lái)可設(shè)計(jì)多方向、多臨床因素的試驗(yàn)研究,以縱向研究的方式進(jìn)一步探究CMBs 數(shù)量和位置分布對(duì)CSVD患者認(rèn)知評(píng)分、腦血流量、抗栓效果的影響,以進(jìn)一步佐證我們的研究結(jié)果,促進(jìn)CMBs 數(shù)量和位置在CSVD 患者預(yù)防及治療的臨床應(yīng)用價(jià)值,更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生診斷、評(píng)估CSVD。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無(wú)利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:段陽(yáng)設(shè)計(jì)本研究方案,對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改,獲得了2022 年度遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目和2020 年度沈陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助;李金澤起草和撰寫稿件,對(duì)本研究的構(gòu)思和設(shè)計(jì)有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn),獲取、分析并解釋本研究的數(shù)據(jù);張羅今、馮捷、李小婉、孫晶爽獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改;楊本強(qiáng)獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé),確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。