帕力丹木·吾買爾，阿里木江·阿卜杜凱尤木，維克拉木江·祖農(nóng)，艾潔爾古麗·麥合蘇木，戴國朝

0 前言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為老年人最常見的錐體外系疾病。隨著我國人口的老齡化，PD 的發(fā)生率不斷增加，據(jù)估計(jì)，到2030年，我國PD患者將達(dá)到500萬例[1]，給國家和患者帶來沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PD 的主要臨床特征為運(yùn)動(dòng)癥狀，包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢步態(tài)異常等，此外還可伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁、二便異常、認(rèn)知障礙及睡眠紊亂等, 隨著疾病程度的進(jìn)展，臨床癥狀會(huì)逐漸加重以及并發(fā)癥的出現(xiàn)，如藥物療效減退、“開關(guān)”現(xiàn)象等。康復(fù)訓(xùn)練配合藥物治療是PD患者治療的重要干預(yù)方法，四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練是其中之一。四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練可以同時(shí)刺激上下肢的運(yùn)動(dòng)功能從而改善患者各關(guān)節(jié)活動(dòng) ，使上下肢協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，相關(guān)研究報(bào)道四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練可改善PD患者四肢協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)，提高了患者的耐力、平衡能力及行走能力[2-3]。該領(lǐng)域研究較多，但受限于檢查與試驗(yàn)設(shè)計(jì)的難度，現(xiàn)沒有應(yīng)用功能MRI（functional MRI,fMRI）探討四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練對PD 患者的作用機(jī)理的研究，使得該領(lǐng)域的研究缺乏連貫性。本研究旨在通過采用fMRI 在PD 患者四肢聯(lián)訓(xùn)練時(shí)腦功能活動(dòng)區(qū)的協(xié)同作用進(jìn)行研究，明確PD 患者四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)腦功能活動(dòng)區(qū)的協(xié)同作用情況和干預(yù)機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床治療干預(yù)，提高四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練效果，改善療效和患者生存質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)過喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2021-86），全體受試者均簽署知情同意書。本研究前瞻性納入我院2021 年4 月至2023 年2 月PD 患者50 例為病例組，并以同期基線資料匹配的健康查體志愿者30 例為對照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合英國腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，非繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；（2）疾病的嚴(yán)重程度依據(jù)Hoehn-Yahr分級量表為1.0～1.5 級，認(rèn)知功能正?；蜉p度認(rèn)知功能障礙（依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表[5]評分大于或等于21）；（3）自愿入組，均簽署知情同意書。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有顱腦炎癥、外傷史、手術(shù)史等；（2）合并血管性、腫瘤性、感染、藥物、中毒、甲亢、動(dòng)脈硬化及外傷以及其他神經(jīng)變性疾病患者；（3）合并阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（4）存在磁共振掃描禁忌及不能配合檢查的患者。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往體健，一般檢查及神經(jīng)功能檢查無異常；（2）自愿入組，均簽署知情同意書；（3）T2WI及T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2 fluid attenuated inversion recovery, T2 FLAIR）信號正常，或者輕度異常者（T2 FLAIR 有輕度白質(zhì)疏松改變，F(xiàn)azekas量表1級）。對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往神經(jīng)精神疾病及功能性疾病，具有遺傳病史、腦部炎癥、腫瘤、外傷史、手術(shù)史、吸毒、酗酒史；（2）存在磁共振掃描禁忌及不能配合檢查的患者。本研究中病例組和對照組受試者均為右利手。

表1 研究對象一般資料Tab.1 Baseline data of research subjects

1.2 干預(yù)方法

患者均根據(jù)帕金森病基層診療指南（2019）進(jìn)行PD 藥物治療，并進(jìn)行四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)，對照組亦進(jìn)行四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練。在試驗(yàn)開始之前，讓受試者在安靜的環(huán)境中休息5 min 以放松。休息后進(jìn)入檢查室并平臥于檢查床上，頭部置于顱腦線圈內(nèi)并以海綿墊加以固定，減少受試者的頭部運(yùn)動(dòng)。試驗(yàn)過程中所有受試者保持清醒并執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)。運(yùn)動(dòng)任務(wù)設(shè)置為雙上肢的伸縮運(yùn)動(dòng)和雙下肢的蹬踏運(yùn)動(dòng)。輔助試驗(yàn)人員通過腦功能刺激一裝置指導(dǎo)受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和休息。具體試驗(yàn)方案為：使用E-prime 3.0 軟件（Psychology Software Tools Inc., Pittsburgh,PA）進(jìn)行組塊設(shè)計(jì)，由4個(gè)靜止休息狀態(tài)A（每個(gè)40 s）和4 個(gè)運(yùn)動(dòng)任務(wù)狀態(tài)B（每個(gè)40 s）組成，靜息狀態(tài)和任務(wù)狀態(tài)交替進(jìn)行共4 組（AB、AB、AB、AB）。通過美德醫(yī)療（深圳）磁共振兼容顯示系統(tǒng)將靜息狀態(tài)A（屏幕顯示為黑底白字“+”）和任務(wù)狀態(tài)B（屏幕顯示黑底白字“開始進(jìn)行四肢聯(lián)動(dòng)”）的提示通過電腦傳輸至掃描間屏幕，并由投線圈前方的鏡子反射進(jìn)入受試者視野進(jìn)行靜止和運(yùn)動(dòng)控制。休息開始至運(yùn)動(dòng)結(jié)束，時(shí)間共320 s。

1.3 檢查方法

兩組均采用西門子3.0 T MAGNETOM Skyra 核磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行檢查。矢狀面、冠狀面及橫軸面T1WI 選取自旋回波序列，TR 440 ms，TE 11 ms，矩陣256×224，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm 或22 cm×22 cm，層厚6 mm 或5 mm，層間距3.0 mm 或2.5 mm；T1WI 采用快速擾相梯度回波序列，TR 11.1 ms，TE 4.2 ms，矩陣256×128，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，層厚1.5 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間3 min 12 s；采用血氧合水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）法并應(yīng)用激發(fā)回波平面成像梯度回波序列，TR 2 000 ms，TE 60 ms，矩 陣64×64，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，層厚5 mm，掃描時(shí)間5 min 20 s，共掃描160個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.4 圖像處理

fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理在安裝有Matlab 2020 及SPM 12 件的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行。首先對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要過程包括：數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，時(shí)間點(diǎn)去除，時(shí)間層校正（slice timing），頭動(dòng)校正（motion correction）及對齊（realign），結(jié)構(gòu)功能像對齊（co-register）及結(jié)構(gòu)像分割（segmentation），空間標(biāo)準(zhǔn)化（normalization）及高斯平滑（smooth）。對于預(yù)處理的數(shù)據(jù)，如果頭動(dòng)大于2 mm和2°，則認(rèn)為該受試者運(yùn)動(dòng)幅度過大，排除該被試（共排除PD 患者5 例，健康對照者1例）。對符合要求的受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行一階分析與二階分析。一階分析：利用一般線性模型（GLM）進(jìn)行一階建模分析，得到個(gè)體水平的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。二階分析：利用雙樣本t檢驗(yàn)對個(gè)體結(jié)果進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行多重比較（false discovery rate,FDR）校正，得到最終激活差異圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用的統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)滿足正態(tài)性，獨(dú)立組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方分析；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

50 例PD 患者與30 例健康志愿者納入研究。兩組受試者在性別、年齡和受教育年限方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 觀察比較兩組興奮區(qū)域情況

2.2.1 對照組腦fMRI分析結(jié)果

健康對照組做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，經(jīng)過單樣本t檢驗(yàn)及FDR校正后，和基線水平相比，大腦顯著激活區(qū)主要有雙側(cè)初級感覺運(yùn)動(dòng)皮層（sensorimotor cortex,SM1）、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area,SMA）、右側(cè)丘腦、右側(cè)島葉、左側(cè)顳上回及左側(cè)頂下小葉（表2，圖1）。

圖1 對照組做四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)激活的腦區(qū)。Fig.1 Brain regions activated during limb linkage in the healthy control group.

表2 對照組做四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)激活的腦區(qū)參數(shù)Tab.2 Brain regions activated during limb linkage in the healthy control group

2.2.2 病例組腦fMRI分析結(jié)果

病例組做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，經(jīng)過單樣本t檢驗(yàn)及FDR 校正后，和基線水平相比，大腦顯著激活區(qū)主要有右側(cè)SM1、左側(cè)SMA、右側(cè)島葉、左側(cè)顳上回及左側(cè)頂下小葉（表3，圖2）。

圖2 病例組做四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)激活的腦區(qū)。Fig.2 Brain regions activated during limb linkage in the Parkinson's disease group.

表3 病例組做四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)激活的腦區(qū)參數(shù)Tab.3 Brain regions activated during limb linkage in the Parkinson's disease group

2.2.3 對照組與病例組腦fMRI對比分析結(jié)果

與對照組對比，PD 患者做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，大腦顯著激活減弱的區(qū)域有左側(cè)SMA，右側(cè)島葉及左側(cè)顳上回，而激活增強(qiáng)的區(qū)域有右側(cè)SM1（表4，圖3、4）。

圖3 做四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)病例組較對照組激活減弱的腦區(qū)。Fig.3 Brain regions with reduced activation in the Parkinson's disease group compared to the control group during limb linkage.

3 討論

在本研究中我們應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI技術(shù)觀察了右利手PD患者與基線資料一致的健康志愿者在四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)相關(guān)腦區(qū)激活狀況。已有較多的研究報(bào)道了四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練在PD患者治療中的作用，然而，沒有關(guān)于四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練對PD患者腦功能的中文研究。我們首次用fMRI 技術(shù)探討了該療法的干預(yù)機(jī)制，這項(xiàng)研究將為四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練的可行性和有效性提供證據(jù)，有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)一步合理治療。

BOLD-fMRI 掃描時(shí)干擾因素較多，信號強(qiáng)度受運(yùn)動(dòng)頻率和強(qiáng)度的影響，因此需要加以控制。我們在正式試驗(yàn)之前對所有受試者進(jìn)行模擬訓(xùn)練，使患者充分理解試驗(yàn)內(nèi)容，訓(xùn)練時(shí)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與頻率與正式試驗(yàn)相同，保證了所有受試者之間運(yùn)動(dòng)任務(wù)難度一致。使得試驗(yàn)的可靠性增加。除此之外，右利手和左利手群體運(yùn)動(dòng)、本體感覺和語言網(wǎng)絡(luò)等存在連接差異模式，我們在本研究中選取了右利手患者與志愿者作為受試者。再者，受限于PD 患者掃描期間的配合程度，我們納入了認(rèn)知功能正?；蛘咻p度認(rèn)知功能障礙的PD患者，保證了該試驗(yàn)的順利完成。

3.1 健康志愿者四肢聯(lián)動(dòng)時(shí)腦功能激活區(qū)

本研究結(jié)果顯示，健康志愿者在做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，雙側(cè)SM1、左側(cè)SMA、右側(cè)丘腦、右側(cè)腦島、左側(cè)顳上回及左側(cè)頂下小葉顯著激活。我們的研究結(jié)果跟以往的研究結(jié)果一致[6]。SM1主要位于中央前回，是感覺運(yùn)動(dòng)功能網(wǎng)絡(luò)的高級控制中樞，在注意力、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)鞏固、運(yùn)動(dòng)抑制、體動(dòng)反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)意象中起著關(guān)鍵作用。SMA位于布羅德曼6區(qū)（Brodmann6）的上方中部，主要位于扣帶回前部到中央前溝區(qū)域，是運(yùn)動(dòng)規(guī)劃和執(zhí)行的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，參與運(yùn)動(dòng)的學(xué)習(xí)、計(jì)劃、預(yù)備、啟動(dòng)、產(chǎn)生等。丘腦是感覺的高級中樞，是最重要的感覺傳導(dǎo)接替站[7-9]。除嗅覺外，來自全身各種感覺的傳導(dǎo)通路均在丘腦內(nèi)更換神經(jīng)元，然后投射到大腦皮質(zhì)。島葉位于大腦外側(cè)溝深處，參與處理傳入大腦的內(nèi)臟感覺、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)、前庭覺、注意、疼痛、情緒、語言、運(yùn)動(dòng)等[10-13]。顳上回是聽覺的皮層中樞，顳上回后部是感覺性語言中樞[14]。頂下小葉主要負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)精細(xì)運(yùn)動(dòng)[15]。上述這些大腦區(qū)域涉及運(yùn)動(dòng)任務(wù)，本體感覺過程，復(fù)雜協(xié)調(diào)任務(wù)的計(jì)劃以及本體感覺無意識方面的協(xié)調(diào)[16]。

3.2 PD患者較健康志愿者激活減弱腦區(qū)

與健康志愿者相比，PD 患者做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，腦激活的范圍與強(qiáng)度有所差異。這其中PD患者的左側(cè)SMA、右側(cè)島葉及左側(cè)顳上回的激活強(qiáng)度比健康志愿者明顯減弱。PD目前的致病原因尚不完全清楚，但是通常被廣泛認(rèn)可的病理學(xué)機(jī)制是路易體沉積導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡所致[17]。在探究PD的過程中，紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路（striatal-thalamo-cortical loop, STC loop）的功能異常逐漸被接受[18]。本研究健康志愿者丘腦顯著激活，而PD 患者丘腦未激活一定程度上驗(yàn)證了STC loop 受損的理論（丘腦），也同既往靜息態(tài)fMRI 的研究結(jié)果一致[19-20]。此外，STC loop 中，SMA 通過丘腦連接大腦基底節(jié)區(qū)。SMA 的激活在PD 患者中顯著減弱亦能證實(shí)STC loop 受損這一理論。研究表明，STC loop 中包括了直接通路與間接通路，且兩類通路之間相互作用。其中，直接調(diào)節(jié)通路表現(xiàn)為：黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）釋放多巴胺，并作用于紋狀體D1 受體，從而直接抑制蒼白球內(nèi)側(cè)區(qū)（internal globus pallidus, Gpi）與SNpr 間的活動(dòng)。而間接通路表現(xiàn)為：多巴胺與D2 受體結(jié)合，對Gpi 產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而經(jīng)丘腦底核產(chǎn)生Gpi-SNpr 抑制效果[21-23]。最終，二者共同作用導(dǎo)致Gpi-SNpr 對丘腦的抑制減少，使運(yùn)動(dòng)皮層的激活及運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加[24-25]。PD患者的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致相應(yīng)通路變性，進(jìn)而造成PD 患者的行動(dòng)遲緩，行動(dòng)障礙及體態(tài)不穩(wěn)等癥狀[26]。本研究PD 患者丘腦及SMA 區(qū)相應(yīng)大腦活動(dòng)的減弱，與上述理論基礎(chǔ)吻合。

3.3 PD患者較健康志愿者激活增強(qiáng)腦區(qū)

與健康志愿者相比，PD 患者做四肢聯(lián)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)右側(cè)SM1 額激活強(qiáng)度比健康志愿者顯著增強(qiáng)。四肢聯(lián)動(dòng)任務(wù)可有效增強(qiáng)PD患者上下肢的力量和軀干的肌肉力量，改變患者由于疾病導(dǎo)致的不良姿勢及體態(tài)[27-29]。本研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練后，PD 患者的SM1 區(qū)相對健康志愿者，呈現(xiàn)顯著增強(qiáng)的趨勢，這一結(jié)果與YU 等[30]的結(jié)果一致。這表明，四肢聯(lián)動(dòng)能代償性地改善運(yùn)動(dòng)皮層的功能。此外，UNDERWOOD 等[31]從神經(jīng)刺激（經(jīng)顱磁刺激、深度腦刺激）及神經(jīng)電生理（經(jīng)顱直流電刺激）的角度，進(jìn)一步證明了SM1 區(qū)可作為改善PD 患者疾病程度的靶向腦區(qū)。

此外，盡管本研究結(jié)合四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練及任務(wù)態(tài)fMRI揭示了SM1的代償性功能，但仍然存在一定的局限性。首先，受限于PD患者在掃描期間的配合程度，本研究納入的被試數(shù)量較少。后續(xù)研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時(shí)進(jìn)行亞組區(qū)分，進(jìn)一步深化對代償機(jī)制的討論。其次，我們在本研究中沒有對PD 患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，在以后的研究中將在不同的時(shí)間點(diǎn)采集影像學(xué)與臨床數(shù)據(jù)，縱向觀察四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練對PD 患者的遠(yuǎn)期影響。最后，隨著MRI 技術(shù)的不斷發(fā)展，多模態(tài)影像學(xué)研究（如代謝技術(shù)，灌注技術(shù)等）越來越多地用于PD 的研究[32-35]。后續(xù)研究可結(jié)合分子影像技術(shù)、形態(tài)學(xué)分析等方法進(jìn)一步探索PD 的病理學(xué)機(jī)制。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究利用四肢聯(lián)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合任務(wù)態(tài)fMRI，觀察到PD 患者初級運(yùn)動(dòng)功能區(qū)功能的代償性增強(qiáng)，這對PD患者康復(fù)治療具有理論指導(dǎo)意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：帕力丹木·吾買爾、阿里木江·阿卜杜凱尤木參與選題和設(shè)計(jì)；帕力丹木·吾買爾和艾潔爾古麗·麥合蘇木對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了分析，撰寫論文并進(jìn)行修改；阿里木江·阿卜杜凱尤木和維克拉木江·祖農(nóng)采集數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析；戴國朝參與選題并對論文進(jìn)行了審閱和指導(dǎo)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；帕力丹木·吾買爾獲得了新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金的資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。